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预防乳腺癌骨转移SREs，早期、全程使用地舒单抗可获益更多。
晚期乳腺癌合并骨转移比例较高，骨相关事件（SREs）是骨转移的常见并发症，对患者生活质量具有严重负面影响，需要积极应用骨改良药物进行预防控制。“中国肿瘤患者SREs防治，临床规范诊疗经验交流活动”在此背景下应运而生，借助乳腺癌骨转移SREs防治优秀案例，以期为众多肿瘤临床工作者提供规范化的用药借鉴。
本病例由医院李婷医生提供，该病例患者接受地舒单抗治疗后，骨质迅速改善，疼痛持续缓解，且患者耐受性良好。
病例简介
患者为62岁女性。
主诉：右乳癌术后10年余，发现肺结节1年余。
现病史：
.11.5患者因“右乳肿块”外院行右乳肿块切除术+右乳改良根治术，术后病理：（右乳）浸润性导管癌，肿瘤大小3*2.5*2.5cm，III级，（右乳）残腔未见癌残留，乳头及基底切缘未见癌累及，腋窝淋巴结（1/20），另送检胸小肌组织未见癌累及，送检第III组淋巴结（1/7），ER（60%+-++)，PR（40%+），HER2（-），Ki-67（30%+）。
.8患者右侧胸壁隐痛，PET-CT提示右乳癌术后改变，右侧胸膜多发转移，邻近右肺中叶结节伴FDG代谢增高，考虑转移可能，右肺韧带淋巴结转移可能，右肺第4、8肋骨，右侧骼骨骨转移瘤，两肺下叶小结节，FDG代谢未见异常，转移待排。
.9.3医院行第4肋骨穿刺，病理:骨小梁间少量异型上皮巢，伴大量坏死，考虑乳腺癌转移（小叶癌不除外），ER（-），PR（-），HER2（-），Ki-67（40%+），PD-1（肿瘤-/间质-），PD-L1（肿瘤-/间质-）。
.9.10外院行CT定位下肺穿刺，病理:见低分化癌组织，ER（-），PR（-），HER2（-），Ki-67（40%+），TTF-1（-），PD-1（-），PD-L1（+）。基因检测（肺穿刺标本）∶BRCA1/2（-），PIK3CA突变。
既往史：年外院行胆囊切除术。
个人史及家族史：患者母亲因“肺癌”已过世。
东部肿瘤协作组（ECOG）评分1分。
临床诊断：右侧乳腺癌术后（pT2N1M0，IIB期），肺、胸膜、骨、淋巴结转移（pTxNxM1，IV期）。
治疗经过
.11.5在医院行右乳癌根治术，术后行辅助化疗6次（具体不详），末次治疗时间.3.2。.4行放疗25次（放疗剂量、放疗范围不详）。放疗后予依西美坦内分泌治疗至.9。
.9.7-9.9起口服卡培他滨（mgbid）d1-3，后停服。
.9.11-.11.12行C1-4周期ABXmgq3w化疗（C4周期.11.13联合帕博利珠单抗mg免疫治疗1程）。
.12.3、12.24行C5、C6周期ABX+阿替利珠单抗方案治疗，具体：ABXmgd1+阿替利珠单抗1mgd0，q3w，末次化疗后未出现明显骨髓抑制，C2、C4、C6后病情评估疾病稳定率（SD）。
期间联合唑来膦酸骨修复治疗，末次使用时间为.11.7。
.8（mg/28天）地舒单抗使用至今。
.10接受艾立布林。
骨转移治疗相关评估
柳暗花明——多发骨转移，地舒单抗治疗5月余，骨转移灶明显改善
.12.5MRI示：胸椎序列曲度无明显异常，T5及T10椎体异常，T1低信号，T2高信号，强化弥明显，余椎体及附件未见骨质破坏，各椎间隙不窄，各椎间盘形态信号未见异常，未见神经根受压。椎管无狭窄，脊椎形态及信号未见异常。周围未见软组织异常改变，T5及T10骨转移（图1）。
图1..12.5MRI影像
.10.16CT影像对比.07.17示：右乳术后，局部胸壁及乳腺情况请结合专项检查，右肺胸膜下斑片，团片影较前明显，右肺肺大疱，两肺数枚微小结节，较前相仿，右侧内乳区密实影较前相仿，所见各支气管腔通畅，两肺门及纵膈小淋巴结，右侧斜裂局部增厚，胸腔内无积液。右侧部分肋骨及胸椎局灶性骨质密度异常，部分范围较前略大，附见肝脏低密度影，左侧肾上腺略粗。
右乳术后，右肺胸膜下团片影较前明显，治疗后改变可能，两肺数枚微小结节较前相仿；右侧内乳区密实影较前相仿；右侧斜裂局部增厚较前相仿，右侧部分肋骨及胸椎多发转移（图2）。
图2..07.17影像（左）和.10.16CT影像（右）
.10.20MR影像对比.7.29示：胸椎序列曲度无明显异常，T5及T10椎体信号异常同前，T1低信号，T2高信号，强化明显，T12椎体、L1右侧附件异常信号，信号改变相似，各锥间隙不窄，各锥间盘形态信号未见异常，未见T5及T10骨转移同前，T12椎体、L1右侧附件转移可能。
图3..7.29MR影像（左）和.10.20MR影像（右）
.8.4全身骨显像清晰，脊椎放射性摄取分布不均；左肩胛骨、两侧多根肋骨（右侧为甚）放射性摄取增高，胸骨、骨盆及四肢骨放射性分布未见明显异常。全身多发骨转移可能。
.1.12全身骨显像清晰，对比前片（.8.4），原左肩胛骨放射性摄取增高，程度及范围基本同前：原脊柱放射性分布不均基本同前；原两侧多根肋骨病灶，放射性摄取程度及范围较前减小；头颅骨、胸骨、骨盆及四肢骨放射性分布未见明显异常。左肩胛骨，脊柱病灶同前相仿，两侧肋骨病灶较前好转。
图4..8.4全身骨显像（左）和.1.12全身骨显像（右）
渐入佳境——地舒单抗使用期间，疼痛持续缓解
因为患者一直在门诊接受地舒单抗治疗，没有住院，所以没有病房系统的疼痛评分，但患者自述地舒单抗治疗期间较前无疼痛加重。
峰回路转——地舒单抗使用期间，ALP恢复正常
.7.17碱性磷酸酶（ALP）为.5U/L（参考范围：50-U/L），.1.12为81.8U/L（参考范围：38-U/L），即说明患者使用地舒单抗后，ALP水平恢复正常。
病例总结及思考
乳腺癌骨转移的治疗目标为预防和治疗SREs、缓解疼痛、改善生活质量及延长生存期，应通过全身抗肿瘤治疗、外科治疗、骨靶向药物等手段对患者进行个体化综合治疗。
年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）《肿瘤患者骨健康指南》中指出，肿瘤骨转移的治疗中，骨靶向药物的应用应遵循“早期起始、贯穿全程”的原则。患者接受地舒单抗治疗后，骨质迅速改善，显示出地舒单抗迅速、显著的临床疗效，同时患者耐受性良好。由此可见，地舒单抗早期应用于肿瘤骨转移患者可以起到明显的疗效。地舒单抗通过皮下注射方式给药，临床给药便携，且无需监测肾功能，对于乳腺癌骨转移SREs的防治，可优选地舒单抗，早期、全程使用地舒单抗可获益更多。
病例提供医生简介李婷医院肿瘤内科主治医师、医学博士中国抗癌协会乳腺癌专业委员会会员上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员会委员北京中西医慢病防治促进会专家委员会委员兼青年委员会常务委员中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会翻译小组成员国内外杂志发表文献十余篇，其中第一/共一作者SCI8篇主持1项国家自然科学基金青年项目参与多项国际学术会议和课题研究专家点评
对于晚期转移性乳腺癌，骨是最常见的转移部位。骨痛、高钙血症、病理性骨折等SREs是乳腺癌骨转移常见的并发症，严重影响患者生活质量。因此，预防乳腺癌骨转移SREs相当重要。版《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南》[1]中指出乳腺癌骨转移治疗应以全身治疗为主，骨改良药物（双膦酸盐、地舒单抗）可以预防和治疗SREs，应作为乳腺癌骨转移治疗的基本用药。年《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》[2]在骨改良药物推荐中，将地舒单抗从Ⅱ级推荐调整为Ⅰ级推荐，证据级别从1B调整为1A，能获得指南高级别的推荐是基于地舒单抗在预防SREs上的显著疗效。
有证据表明与唑来膦酸相比，地舒单抗显著降低晚期乳腺癌患者首次出现SREs的风险18%，降低首次及随后出现SREs的风险23%[3]。此外，对生活质量的改善，地舒单抗显著优于唑来膦酸[4]。这说明在预防乳腺癌骨转移SREs方面，地舒单抗相比唑来膦酸可能是更好的选择。
但是考虑到药物可及性的问题（.11.20，地舒单抗预防实体瘤骨转移SREs适应证在国内获批），本例患者骨转移诊断初期（.9.3）使用唑来膦酸，但是用药期间并未明显地改善骨转移相关症状。后来换用地舒单抗（.8），治疗5个月余，影像学评估骨转移症状改善明显（.1.12全身骨显像示：左肩胛骨，脊柱病灶同前相仿，两侧肋骨病灶较用药前好转）。治疗期间疼痛评分较前无加重，并且碱性磷酸酶恢复到正常水平，充分验证了地舒单抗作为新型骨改良药物的强效实力。
目前地舒单抗作为骨改良药物的适应证已经在国内获批上市，并且纳入国家医保目录，极大程度降低了患者的经济负担。此外，相比双膦酸盐类（静脉注射）传统骨改良药物，地舒单抗的使用更加便捷（皮下注射），且不通过肾脏清除，对肾脏不会造成额外负担。综上，地舒单抗对于预防乳腺癌骨转移SREs极具应用前景。
点评专家简介王碧芸教授医院肿瘤内科主任医师中国临床肿瘤学会CSCO青委会候任主任委员中国临床肿瘤学会CSCO乳腺癌专家委员会委员中国临床肿瘤学会CSCO患教专家委员会常务委员上海抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会CRPC副主任委员兼秘书长，侯任主委，青委主任委员上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员上海市抗癌协会青年理事会常务理事参考资料：[1]国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会.中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(版).中华肿瘤杂志..42(10):-.[2]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》.[3]StopeckAT,LiptonA,BodyJJ,etal.Denosumab