导读
肺癌是高发病、高死亡率的一种恶性肿瘤，非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌总的85%。我国肺癌患者EGFR突变发生率较高，而EGFR突变的NSCLC经过EGFR-TKI靶向治疗也获得了良好的生存收益。FLARUA研究中EGFR阳性患者一线应用奥希替尼相比一代EGFR-TKI（吉非替尼/厄洛替尼）获得更好的PFS和OS收益（mPFS18.9个月vs10.2个月，HR=0.46；mOS38.6个月vs31.8个月，HR=0.）。在JO、NEJ、RELAY研究中应用EGFR靶向联合抗血管生成治疗的模式，虽然未获得OS的收益，但均显著延长了患者的PFS。JAMAOnco杂志报道一项单臂临床研究数据（NCT），奥希替尼联合贝伐珠单抗mPFS达19个月。
奥希替尼联合贝伐珠单抗相比奥希替尼单药是否能显著延长EGFR阳性NSCLC患者的PFS和OS呢？今天分享一篇近期发表在AnnalsofOncology杂志上的II期随机对照临床研究的数据。
研究背景
虽然对于晚期EGFR敏感突变及TM突变的NSCLC患者，奥希替尼是标准一线治疗方案，但进展仍不可避免的发生。临床前研究数据提示血管生成通路与EGFR-TKI耐药可能相关。因此BOOSTER研究比较了奥希替尼＋贝伐珠单抗与奥希替尼单药二线治疗晚期EGFR敏感突变（19del/LR）合并TM突变NSCLC患者的疗效与安全性。
研究方法
BOOSTER研究是一项开放标签、II期、随机对照临床研究。纳入患者分别接受奥希替尼（80mgqd）联合贝伐珠单抗（15mg/kgq3w）或奥希替尼单药治疗。主要研究终点为研究者评估的PFS；次要研究终点为OS、客观缓解率（ORR）、不良事件（AEs）。研究设计目标是通过联合贝伐珠单抗，将二线奥希替尼单药治疗mPFS由11个月提高至17.2个月（HR0.64，单侧α为5%，把握度80%，例PFS，例患者）。
研究结果
由年5月至年2月，纳入例患者随机分组接受奥希替尼＋贝伐珠单抗（n=78）或奥希替尼单药治疗（n=77）。患者中位年龄67岁，其中女性占62%，40%患者现在或既往吸烟，30%患者ECOGPS评分0分，IIIB-IIIC期/IVa期/IVb期患者比例：1%/70%/28%，59%患者非亚裔。中位随访时间为34个月。
奥希替尼＋贝伐珠单抗vs奥希替尼：
mPFS：15.4个月vs12.3个月，HR=0.96，95%CI0.68-1.37，P=0.83；
mOS：24.0个月vs24.3个月，HR=1.03，95%CI0.67-1.56，P=0.91；
ORR：55%vs55%；
亚组分析：吸烟史与治疗的PFS和OS显著相关（校正P=0.和0.）；
≥3级治疗相关AEs：47%vs18%。
研究结论
奥希替尼联合贝伐珠单抗二线治疗EGFR（敏感突变合并TM突变）晚期NSCLC患者不能延长OS和PFS。
笔者观点
在NSCLC中一代EGFR-TKI联合抗血管生成治疗显著延长了PFS，虽然未获得OS收益，但中位OS数值属于相对较高的水平（约47个月-50个月）。然而，三代EGFR-TKI联合抗血管生成治疗的尝试，似乎没有取得预期的结果。
NCT单臂临床研究中，奥希替尼联合贝伐珠单抗一线治疗的mPFS为19个月，相比FLARUA研究中奥希替尼治疗组的mPFS为18.9个月，似乎并没有延长。（虽然不同研究数据不适合直接比较）
另一项日本的II期临床研究WJOG-L，同样比较了奥希替尼联合贝伐珠单抗vs奥希替尼单药后线治疗EGFRM突变的NSCLC的疗效与安全性，结果同样是阴性的，mPFS9.4个月vs13.5个月，HR1.44，P=0.20；中位OS无差异（未达vs22个月，P=0.96）。联合治疗组不良反应发生率更高。
在奥希替尼联合另一款抗血管生成药物雷莫芦单抗二线治疗TM阳性NSCLC的I期单臂临床研究中，纳入25例患者，mPFS为11.0个月。虽然为早期研究，似乎同样不是一个有效延长的PFS。
综上，根据现有循证证据，虽然奥希替尼单药取得了不错的临床研究结果，但是它与抗血管生成药物的联合治疗，暂时是没有依据的。
参考文献：1.DOI: