肺癌的发病率和死亡率均排在前列，其防治是我国面临的重大挑战。近年来，免疫治疗蓬勃发展，改写了非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局，PD-1单抗现已成为晚期NSCLC的一线治疗方案。替雷利珠单抗具有独特的药理学结构，在多项大型多中心Ⅲ期临床研究中显示出亮眼的治疗效果，现已全面获批联合化疗用于局部晚期或转移性鳞状或非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗，相关适应症也在近期增补进入了我国新版医保药品目录，为晚期NSCLC患者带来治疗希望。本期与大家分享替雷利珠单抗在晚期鳞状和非鳞状NSCLC一线治疗应用的真实世界案例，两位患者均在短期内显现出可喜的缩瘤效果，至今持续获益。（病例点评：张伟教授，病例分享：钱芳菲医师）
张伟教授
博士，主任医师，硕士生导师
上海医院呼吸内科
上海市医学会呼吸病学专科分会第十届委员会青年委员
上海市科委技术评审专家库成员
中国临床肿瘤学会抗血管靶向治疗委员会委员
参与上海市登山计划课题
参与多项国际多中心临床试验、Ⅲ期药物临床试验
在国内外学术期刊发表近十篇论文，并参与数部书籍的编写
钱芳菲医师
博士
上海医院呼吸内科
中国临床肿瘤学会会员
欧洲肿瘤内科学会会员
世界肺癌大会会员
病例一病例一基本资料一般资料：患者男性，62岁，年4月8日入院。
主诉：痰中带血3天。
既往史、个人史、婚育史、遗传史：无特殊。
体格检查：无明显阳性体征。
胸部CT：右肺下叶团块影，如图1所示。
图1-1：治疗基线胸部CT
肿瘤标志物（年4月9日）：癌胚抗原6.34ng/ml，细胞角蛋白19片段8.64ng/ml。
PET-CT（年04月08日）：1.右肺下叶软组织肿块，长径约37mm，FDG代谢增高，考虑恶性病变可能；2.右肺门及纵隔（7组）淋巴结肿大，FDG代谢增高，考虑淋巴结转移可能；3.纵隔（1R组）淋巴结显示，FDG代谢增高，警惕淋巴结转移可能；4.左肺门淋巴结显示，FDG代谢增高；5.右肺下叶支抗伴远端斑片影，FDG代谢增高，考虑右肺下叶支扩伴炎症性改变可能；6.左侧斜裂胸膜小结节，未见FDG代谢增高；7.两肺散在纤维灶，两侧胸膜局限性增厚。
病理及免疫组化（年4月14日）：右基底段肿块活检，非小细胞癌，结合免疫组化倾向鳞状细胞癌。PD-L1TPS（2%）（1%≤肿瘤细胞+50%）。
颅脑MRI（年4月15日）：未见转移征象。
诊断：原发性右下肺鳞癌，c-T2N2M0ⅢA期，PD-L1TPS（2%）。
病例一诊治经过免疫联合化疗
治疗方案：年4月起予TC方案（紫杉醇脂质体+卡铂）+替雷利珠单抗联合治疗。
影像学复查及疗效评估：患者治疗期间定期复查胸部CT，右肺病灶及右肺门肿大淋巴结逐渐缩小，疗效评价部分缓解（PR），如图1-2所示。
图1-2：治疗期间复查胸部CT
安全性评价：治疗期间无明显不良反应。
病例一总结患者中年男性，因“痰中带血3天”就诊，结合患者症状、影像学检查、病理学检查、免疫组化等诊断“原发性右下肺鳞癌，c-T2N2M0ⅢA期PD-L1TPS（2%）”。患者确诊后自年4月起予替雷利珠单抗联合化疗一线治疗，治疗期间定期复查CT示病灶逐渐缩小，疗效PR。治疗期间患者耐受性良好，未见严重不良反应。
病例二病例二基本资料一般资料：患者男性，72岁，年4月就诊。
主诉：胸痛2周。
既往史、个人史、婚育史、遗传史：无特殊。
胸部CT（年4月22日，外院）：右肺上叶占位，57×50mm，纵隔及右肺门多发淋巴结肿大，右肺中叶小结节，两侧胸腔少量积液。
气管镜检查及病理（年4月23日，外院）：（右上叶尖段）腺癌。
PET-CT（年4月26日，外院）：右肺上叶肺癌伴阻塞性肺炎，双侧胸腔积液，颈3/腰4椎体、双侧髂骨及右侧耻骨骨转移，右侧锁骨区、纵隔及右肺门多发淋巴结转移，右肺上叶转移灶可能，心包少量积液，左侧肾上腺增粗。
颅脑MRI（年4月27日）：未见明显转移征象。
基因检测（年5月8日，外院）：EGFR（-），ALK（-），ROS1（-），PD-L1TPS90%。
肿瘤标志物（年5月19日）：癌胚抗原87.29ng/ml，细胞角蛋白19片段11.05ng/ml，CA-.87U/ml。
诊断：右上肺腺癌，c-T3N3M1Ⅳb期（右侧锁骨区、纵隔及右肺门多发淋巴结转移，颈3/腰4椎体、双侧骼骨及右侧耻骨骨转移），EGFR（-），ALK（-），ROS1（-），PD-L1TPS90%。
病例二诊治经过一线免疫治疗
治疗方案：年5月29日起予替雷利珠单抗mg治疗，治疗同时予双膦酸盐类骨改良药物治疗。
影像学复查及疗效评估：患者治疗期间定期复查胸部CT，右肺上叶病灶逐渐缩小（由51×32mm缩小至15×26mm），胸腔积液逐渐吸收，阻塞性肺炎明显改善，疗效评估PR。如图2-1所示。
图2-1：治疗期间胸部CT动态变化
安全性评价：治疗期间耐受性良好，无明显不良反应。
病例二总结患者老年男性，因胸痛就诊，完善肿瘤标志物、胸部CT、PET-CT以及病理学检查，诊断为：右上肺腺癌，c-T3N3M1Ⅳb期，右侧锁骨区、纵隔及右肺门多发淋巴结转移，全身多发骨转移，行基因检测结果为：EGFR（-），ALK（-），ROS1（-），PD-L1TPS90%。患者PD-L1高表达，自年5月29日起予替雷利珠单抗一线免疫单药治疗，治疗期间定期复查右肺上叶病灶显著缩小，疗效评估PR。治疗期间未见严重不良反应，依从性良好，至今仍持续获益。
专家点评在恶性肿瘤中，肺癌的发病率和死亡率均排在前列。GLOBOCAN数据显示，中国肺癌的发病数和死亡数分别占全球的37.0%和39.8%[1]，肺癌的防治是我国面临的重大挑战。且我国肺癌病例发现时以晚期居多，ⅢA～Ⅳ期肺癌的占比为64.6%。晚期肺癌的治疗效果不理想，总体5年生存率仍偏低，基于全球61个国家的预后数据显示，肺癌年龄标化的5年生存率仅为10.0%～20.0%[2]。
近年来，随着对免疫检查点抑制剂（ICIs）作用机制的了解逐渐深入，免疫治疗取得蓬勃发展，改写了NSCLC的治疗格局，PD-1单抗现已获美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）批准成为晚期NSCLC的一线治疗方案。NSCLC主要病理类型包括鳞癌、腺癌等，相比于肺腺癌，肺鳞癌的预后更差，治疗更具挑战性。传统的化疗方案在肺鳞癌中获益不明显，靶向治疗效果也受到挫折。免疫治疗突破局限，在肺鳞癌领域显现出潜在获益。KEYNOTE-研究[3]奠定了PD-1单抗联合化疗一线治疗鳞状NSCLC的地位，但入组的中国样本量较少。
RATIONALE研究[4]是替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期鳞状NSCLC的多中心、开放标签、随机对照的Ⅲ期研究。该研究包含大样本量中国患者，纳入名未经治疗、组织学证实的ⅢB/Ⅳ期晚期鳞状NSCLC患者，以1:1:1比例随机分配到替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇及卡铂组或单纯化疗组接受治疗，研究结果发现，中位随访时间8.6个月时，相比单纯化疗，替雷利珠单抗联合化疗显著延长无进展生存期（PFS）（7.6/7.6个月vs5.5个月），提高客观缓解率（ORR）（74.8%/72.5%vs49.6%），并改善患者的持续缓解时间（DOR）（8.6/8.2个月vs4.2个月）。且PD-L1的表达和PFS、ORR之间没有关联。基于RATIONALE研究，NMPA已批准替雷利珠单抗联合化疗用于局部晚期或转移性鳞状NSCLC的一线治疗，且不需要考虑PD-L1表达水平。《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂临床应用指南（版）》及《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南（版）》也将该方案作为治疗推荐。
病例一患者初治诊断为“原发性右下肺鳞癌，c-T2N2M0ⅢA期PD-L1TPS（2%）”，根据指南推荐，无需考虑PD-L1表达水平，替雷利珠单抗联合化疗可作为一线治疗方案，故予患者应用该方案，治疗期间定期复查病灶缩小，疗效PR。替雷利珠单抗联合化疗方案再次攻克晚期鳞状NSCLC这一难关，给患者带来持续获益。
在非鳞状NSCLC领域，RATIONALE研究[5]为替雷利珠单抗联合化疗作为局部晚期或转移性非鳞状NSCLC一线治疗的一项随机对照Ⅲ期临床试验。研究结果显示，较单纯化疗，替雷利珠单抗联合化疗显著延长PFS（9.7个月vs7.6个月，风险比HR0.，P＝0.）。除化疗相关不良反应，未见新的安全信号。替雷利珠单抗也因此成为晚期NSCLC的可靠治疗选择。
有效的生物标志物检测可提高免疫治疗的效果。目前，PD-L1表达水平是相对有效的筛选免疫治疗有效人群的生物标志物。KEYNOTE-研究[6]、KEYNOTE-研究[7]相继验证了PD-L1TPS≥50%的患者经PD-1单抗免疫治疗可以获得更高的临床缓解和更长的生存获益，PD-1单抗也因此成为PD-L1表达水平≥50%且EGFR、ALK、ROS1和BRAF均阴性或未知的晚期NSCLC患者的一线治疗推荐。
病例二患者入院诊断为右上肺腺癌，c-T3N3M1Ⅳb期，右侧锁骨区、纵隔及右肺门多发淋巴结转移，多发骨转移，行基因检测EGFR、ALK、ROS1均阴性，PD-L1TPS90%，此类患者可成为免疫治疗的最大获益人群。结合指南推荐和替雷利珠单抗亮眼的Ⅲ期临床研究数据，予患者应用替雷利珠单抗一线免疫单药治疗，治疗期间定期影像学复查病灶较治疗基线显著缩小，疗效持续PR。该患者短期内的缩瘤效果令人惊喜，再次提示临床医生，制定个体化治疗策略，选择最大化获益治疗方法，有望为患者取得更好的治疗获益。
免疫治疗显著改善晚期NSCLC患者的预后，给患者带来了更多的生存希望。但药物可及性限制了更多NSCLC患者成为受益者。替雷利珠单抗经过多项大规模Ⅲ期临床研究检验，显示出良好的治疗效果和安全性，现已全面获批用于晚期鳞状或非鳞状NSCLC的一线治疗，更值得一提的是，替雷利珠单抗的相关适应症也顺利增补进入了最新版的国家医保药品目录，药品价格进一步降低，可及性随之提升，让更多NSCLC患者能够用得起高品质免疫治疗药物。
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