卵巢癌是女性常见的恶性肿瘤，发病率居女性生殖系统恶性肿瘤第三位，但死亡率却高居首位。70%的患者确诊时已至临床晚期，过去几十年，我国卵巢癌临床治疗方式仍以三大常规治疗为主，虽然大多数患者经过初始治疗可获得临床缓解，但仍有70%的患者3年内复发，总体5年生存率不足50%。近年来，随着免疫治疗的兴起，各种免疫疗法也纷纷涉足卵巢癌，力求控制卵巢癌的进展，改变卵巢癌获益不佳的临床治疗格局。在KEYNOTE-试验的研究数据中显示：单独的免疫抑制剂治疗晚期复发卵巢癌疗效一般，客观缓解仅有8%左右，并未表现出优于传统化疗的优势。随着免疫单药治疗纷纷折戟于卵巢癌，研究者开始转换思路，探索免疫联合疗法的效果。免疫联合抗血管靶向治疗、免疫联合PARP抑制剂、免疫联合化疗均取得了较理想的效果。其中年发表于《JAMAOncology》上的一项关于评估帕博利珠单抗联合贝伐珠单抗和口服环磷酰胺在复发或难治性卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的疗效及安全性研究结果显示：患者客观缓解率为47.5%，中位无进展生存期为10.0个月。95.0%的复发性卵巢癌患者表现出临床获益，铂敏感和不敏感患者6个月无进展生存率分别为%和59%。25.0%的复发性卵巢癌患者表现出持久的应答(12个月)。PD-L1阳性患者ORR略高于阴性患者的肿瘤患者(52.6％vs35.3%)，但没有显著性差异(P=0.13)。从目前来说，在晚期复发卵巢癌免疫联合疗法中，免疫联合抗血管生成剂和化疗，使得疾病控制率再创新高，治疗耐受性良好，值得进一步研究观察。
复发性卵巢癌新策略：帕博利珠单抗联合贝伐珠单抗及环磷酰胺文章标题：EfficacyandSafetyofPembrolizumabinCombinationWithBevacizumabandOralMetronomicCyclophosphamideintheTreatmentofRecurrentOvarianCancer:APhase2NonrandomizedClinicalTrial期刊：JAMAOncology影响因子：24.发布时间：年11月精读版块
迄今为止，细胞减灭术和基于铂类紫杉烷的化疗的方法仍是复发性卵巢癌的主要疗法，且近年来越来越多的证据表明聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂对BRCA突变或同源重组缺陷型(HRD)卵巢癌有效。然而，复发性卵巢癌仍然缺乏能够持久应答的有效疗法。传统的二线化疗的临床获益有限，客观缓解率(ORR)在10%至25%之间，并且具有显著的治疗相关毒性作用，这显示复发卵巢癌仍有大部分未满足的临床需求。
28%至40%的卵巢癌患者肿瘤组织表达程序性细胞死亡受体1(PD-1)及其配体(PD-L1)。然而，研究显示单一药物免疫检查点抑制(ICI)在复发性卵巢癌患者中的ORR为8%，PFS仅为2.1个月。贝伐单抗(一种针对VEGF的人源化单克隆抗体)联合环磷酰胺治疗复发性卵巢癌是一种有效的治疗方法，ORR达到24%，PFS达到7.2个月。为了解ICI的活性是否能通过联合贝伐珠单抗和环磷酰胺而增强，《JAMAOncology》上的一项研究评估了帕博利珠单抗+贝伐珠单抗和+环磷酰胺疗法的安全性和有效性。
结果显示，在40名铂敏感或铂耐药卵巢癌患者中，客观缓解率为47.5%，中位无进展生存期为10.0个月，且该方案耐受性良好，治疗期间生活质量良好。这些发现表明，帕博利珠单抗联合贝伐珠单抗和环磷酰胺在治疗复发性卵巢癌中具有良好的临床活性，且毒性可耐受。
1.35%患者存在BRCA突变，PD-L1表达阳性患者ORR达到52.6%
40名参与者的平均年龄为62.2岁(中位数，62[四分位范围{IQR}，56-70]岁；范围，45-89岁)。最常见的组织学亚型是高级别浆液性癌。30名参与者(75.0%)患有铂类耐药疾病。所有患者既往化疗的平均数为3.4，铂类耐药患者的化疗平均数为3.8。14名患者(35.0%)之前曾接受过贝伐珠单抗治疗，而5名患者(12.5%)曾接受口服环磷酰胺治疗。在年龄，种族，表现状态或PD-L1或BRCA突变状态方面，铂耐药和铂敏感患者之间关于未发现显著差异。此研究没有参与者之前曾接触过抗PD-1或其他ICI治疗。在14名患者(35.0％)中发现BRCA胚系或体细胞变异，23名患者(57.5％)BRCA阴性，3名患者(7.5％)BRCA状态未知。在36名患者中获得了可评估的基线肿瘤标本，其中19位患者(47.5％)的免疫组织化学分析显示PD-L1阳性，PD-L1阳性的肿瘤患者ORR为52.6％(10/19)，而PD-L1阴性患者ORR为35.3％(6/17,P=0.34)。两组间PFS无差异(P=.13)。
2.95%患者存在临床获益
在40名患者中国，3名患者(7.5％)完全缓解，16名(40.0％)部分缓解，ORR为47.5％(90％CI，34.9％-60.3％)。从治疗开始到最佳反应的中位时间为5.8个月(IQR，3.1-10.7个月[范围，0-26.4个月])。3名完全缓解患者均为铂耐药型，并且其中一名患者目前没有检测到疾病证据。铂敏感型患者中有6例部分缓解(ORR，60.0％；90％CI，26.2％-73.8％)，而铂耐药患者有13例完全或部分缓解(ORR，43.3％；90％CI，29.6％-58.2％)。此外，在24周时有11例患者(27.5％)病情稳定。总体而言，在40例患者中，有38例(95.0％)产生临床获益(完全缓解，部分缓解，病情稳定)，且有10名(25.0％)治疗持续有效。
3.患者中位PFS达到10个月，7个月PFS率达67%
研究人群中的中位PFS为10.0个月(90%CI，6.5-17.4)，7个月的PFS率为0.67(90%CI，0.53-0.78)，超过了卵巢癌队列的阈值0.3。监测患者的中位随访时间为25.5个月(90%CI，2.5-34.0)。至数据截止日期，完全缓解的患者未达到中位PFS(90%CI，12.0个月-未记录)，而部分缓解的患者的中位PFS为10.6个月(90%CI，6.5-20.2)，而病情稳定患者的中位PFS为7.1(90%CI，4.7-10.8)个月。临床获益患者(n=38)的平均DOR为5.9个月(IQR，3.6-11.3)，完全或部分缓解患者(n=19)的平均DOR为8.3个月(IQR，4..6)。与部分或完全缓解的患者相比，肿瘤负荷较基线减少(减少0%-30%)的病情稳定患者的PFS无统计学显著性差异(PFS中位数，分别为10.3[90%CI，4.3-27.1]和17.4[90%CI，7.8-24.4]个月；P=.47)。铂敏感患者的中位PFS为20.2个月(90%CI，6.0-未记录)，而铂耐药患者的中位PFS为7.6个月(90%CI，5.7-10.3)(P=.16)。与既往接受3个以上化疗方案的患者相比，接受过3个或更少化疗患者的PFS和总生存期显著改善：PFS:10.8(90%CI，7.6-24.4)vs6.5(90%CI，4.3-10.2)个月(P=.03)；总生存期，26.1(90%CI，12.7-未报告)vs.12.5(90%CI，8.3-17.1)个月(P=.03)。
结语临床上需要找到新的策略来提高ICI的有效性和持久性，不仅要提高总体存活率，而且要为卵巢癌患者争取生存时间和良好的生活质量，这是目前尚未得到满足的临床需求。这项研究结果表明培帕博利珠单抗联合贝伐珠单抗和口服环磷酰胺治疗复发性卵巢癌是安全和耐受性良好的，是一种潜在的有效治疗方案。目前正在对这些结果进行进一步的生物谱系分析，以了解ICI、抗血管生成治疗和调节T细胞耗竭之间的协同机制，从而使更多的患者在未来受益于免疫治疗。
Takehomemassages对于复发性卵巢癌，单一免疫检查点抑制剂疗法的缓解率仅有8%左右，而帕博利珠单抗+贝伐珠单抗+口服环磷酰胺的联合疗法是否能有效治疗复发性卵巢癌还有待验证。对此，发表在医学顶级期刊《JAMAOncology》上的一项研究评估了该疗法治疗复发性铂敏感、铂耐药或难治性卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的疗效和安全性。
结果表明：帕博利珠单抗联合贝伐珠单抗和口服环磷酰胺的耐受性良好。
客观缓解率为47.5%，中位无进展生存期为10.0个月。95.0%的复发性卵巢癌患者表现出临床获益，25.0%的复发性卵巢癌患者表现出持久的应答(12个月)。
PD-L1阳性患者ORR略高于阴性患者的肿瘤患者(52.6％vs35.3%)，但没有显著性差异(P=.13)。
此疗法可能成为未来治疗复发性卵巢癌的重要策略。
参考文献：GarciaAgustinA,HirteHal,FlemingGinietal.PhaseIIclinicaltrialofbevacizumabandlow-dosemetronomicoralcyclophosphamideinrecurrentovariancancer:atrialoftheCalifornia,Chicago,andPrincessMargaretHospitalphaseIIconsortia.[J].JClinOncol,,26:76-82.
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ZsirosEmese,LynamSarah,AttwoodKristopherMetal.EfficacyandSafetyofPembrolizumabinCombinationWithBevacizumabandOralMetronomicCyclophosphamideintheTreatmentofRecurrentOvarianCancer:APhase2NonrandomizedClinicalTrial.[J].JAMAOncol,,7:78-85.
专家介绍张军
医院肿瘤二科主任副主任医师
成都市卫健系统学术技术带头人
成都市放射治疗质量控制中心主任四川省抗癌协会理事四川省放射肿瘤学会委员成都市抗癌协会肺癌诊疗一体化专委会常务委员成都市男性泌尿生殖系统肿瘤专委会副主任委员四川省肿瘤整合医学专委会委员预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇