本文原载于《中华内科杂志》年第1期
特发性嗜酸性粒细胞增多综合征(idiopathichypereosinophilicsyndrome，IHES)是一组原因未明的以外周血或伴组织嗜酸性粒细胞持续性增多并致多器官功能障碍的少见疾病。因受累组织器官不同，临床表现多样，涉及呼吸、皮肤、神经、心血管、消化等多个系统，而并发肺栓塞罕见。现报道一例如下，以提高临床医师对该病的认识。患者男，21岁，运动员。因活动后气促2个月于年10月29日入院。患者自诉2个月前无明显诱因出现活动后气促，伴胸闷、心悸，无咳嗽、咳痰，无咯血、胸痛，无发热、乏力，无盗汗，无双下肢水肿，无关节肌肉疼痛、眼干、口干，无皮疹、口腔溃疡等不适，因上述症状逐渐加重遂来我院就诊。入院体检：体温37℃,心率90次/min，呼吸20次/min，血压/81mmHg(1mmHg=0.kPa)；神清，全身淋巴结未扪及肿大，无皮疹；双肺听诊无干湿性啰音；心音无亢进及其他异常心音；腹部检查未见异常；四肢无水肿，脊柱无畸形；神经系统检查未见异常。既往无药物、食物过敏史，无食鱼生、半熟食物等嗜好。近期无服用药物史。入院查血常规，白细胞12.00×/L，红细胞5.20×/L，血红蛋白.00g/L，血小板.00×/L，淋巴细胞百分比0.，中性粒细胞百分比0.；嗜酸性粒细胞百分比0.10，绝对值1.09×/L；超敏C反应蛋白8.98ng/L，红细胞沉降率（ESR）5mm/1h。动脉血气分析：pH值7.，动脉血二氧化碳分压（PaCO2）39.8mmHg，动脉血氧分压（PaO2）81.4mmHg。D-二聚体μg/L。白蛋白45.0g/L，丙氨酸氨基转移酶20U/L，天门冬氨酸氨基转移酶19U/L，总胆红素9.60μmol/L。尿素氮6.33mmol/L，肌酐92nmol/L，尿酸nmol/L。IgA3.g/L（参考值2.~2.g/L），IgM0.g/L（参考值0.~1.g/L），IgG9.g/L（参考值11.~14.g/L）。癌胚抗原（CEA）0.20μg/L，糖基抗原CA.90U/ml，血清铁蛋白.60μg/L，非小细胞肺癌抗原2.50μg/L，神经元特异性烯醇化酶19.19μg/L。抗磷脂抗体及其他自身抗体谱阴性。心电图：胸前V5导联R波（RV5）3.81mv，胸前V1导联S波（SV1）3.34mv，左室高低压。胸部X线片未见异常。患者不明原因活动后气促，D-二聚体偏高，不排除肺栓塞可能，急诊行肺动脉CT血管造影（CTPA），提示大面积肺动脉血栓形成，两肺下叶外侧基底段见片状密度增高影，部分呈磨玻璃样密度增高影（图1、图2）。住院后查双下肢动静脉B超检查未见异常。心脏彩色超声检查：（1）肺动脉主干及右支内径增宽+肺动脉右支内团絮状异常回声并血流充盈不良（右肺动脉栓塞可能）；（2）轻度肺动脉高压（40mmHg）。入院诊断肺栓塞并肺梗死。予尿激酶万IU静脉泵入溶栓1次，那曲肝素钙0.6ml、每12小时1次、连用7d，第4天加用华法林3mg/d维持治疗，第8天华法林加至4.5mg/d；患者肺部片状密度增高影，不排除同时合并感染的可能，联合头孢西丁（6g/d）+左氧氟沙星（0.4g/d）抗感染治疗，7d后复查CTPA提示肺动脉血栓仍存在，右下肺出现大片状实变影并增多(图3、图4)，第14天症状较前好转患者要求出院，院外继续口服华法林4.5mg/d治疗，国际标准化比值（INR）控制在2~3。出院后20d，患者因感觉偶有胸痛于年12月1日再次住院,查血常规，白细胞10.39×/L，红细胞5.07×/L，血红蛋白.00g/L，血小板.20×/L，淋巴细胞百分比0.，中性粒细胞百分比0.；嗜酸性粒细胞百分比0.，绝对值1.82×/L。外周血涂片，中性分叶粒细胞49.0%，嗜酸性粒细胞14%，嗜碱性粒细胞1%。胸腹CT提示肺部阴影、胸腔积液增多(图5)。住院期间多次复查血常规，嗜酸性粒细胞绝对值（1.5~1.82）×/L，嗜酸性粒细胞百分比11.4%~17.5%。多次粪便未找到寄生虫及虫卵，肝吸虫、囊虫酶标及弓形虫抗体等多种寄生虫抗原检查阴性，排除了寄生虫引起的嗜酸性粒细胞增高。住院第11天及第16天抽胸水，胸水检查均提示炎性渗出液，嗜酸性粒细胞比例最低21%。第16天行肺功能检查，第1秒钟用力呼气容积（FEV1）占预计值百分比为64.7%，FEV1/用力肺活量（FVC）为80.2%，提示中度限制性通气功能障碍；肺一氧化碳弥散量实测值占预计值百分比为60.0%；肺一氧化碳弥散量/肺泡通气量实测值占预计值百分比为85.5%，轻度弥散功能障碍。第17天予纤维支气管镜检查，镜下见总气管管腔通畅，软骨环清晰，左支气管稍充血，通畅，少量浆性分泌物，右支气管稍充血，通畅，后外基底段少量脓性分泌物；肺组织活检病理提示纤维组织增生，机化，嗜酸性粒细胞浸润（图6）。因外周血嗜酸性粒细胞持续增高，不能排除血液系统疾病，遂行骨髓穿刺活检，骨髓细胞形态学提示反应性骨髓象，成熟嗜酸性粒细胞比例增高占9.5%，未见异型细胞及幼稚细胞增多。为明确患者嗜酸性粒细胞增多为克隆性或特发性，送外周血及骨髓FIP1L1/PDGFRa及ETV6-PDGFRβ融合基因检查，结果为阴性，排除血液系统肿瘤克隆性增生。最后诊断：（1）特发性嗜酸性粒细胞增多症并肺栓塞，（2）间质性肺炎。于入院后第20天在原抗凝（华法林4.5mg/d）的基础上口服醋酸泼尼松30mg/d降嗜酸性粒细胞治疗，3d后患者未见胸闷、胸痛、气促等明显不适；血嗜酸性粒细胞百分比0.，绝对值0.02×/L；白细胞11.79×/L，红细胞5.07×/L，血红蛋白.20g/L，血小板.70×/L，中性粒细胞百分比0.；INR为2.24；患者出院。出院后继续口服醋酸泼尼松30mg/d及华法林4.5mg/d治疗，10d后复查胸部CT提示肺部阴影、胸腔积液明显吸收，无新发血栓形成，嗜酸性粒细胞降至正常（嗜酸性粒细胞百分比0.，绝对值0.11×/L）。醋酸泼尼松30mg/d连用3个月后，逐渐减至10mg/d，复查胸部CT未见异常(图7、图8)，停用华法林，醋酸泼尼松逐渐减至5mg/d，继续维持治疗半年后停药，随访至今无复发。讨论
IHES的诊断标准首先由Chusid等[1]于年提出，年版嗜酸粒细胞增多症及相关综合征分类标准共识[2,3]，对IHES重新做了定义：（1）间隔至少1个月2次外周血嗜酸性粒细胞绝对值1.5×/L，伴或不伴组织型嗜酸性粒细胞增多；（2）存在由于外周血和/或组织型嗜酸性粒细胞增多导致的组织器官损伤或功能障碍，并除外导致组织器官损伤的其他原因及疾病。（3）排除克隆性、继发性/反应性因素引起的嗜酸性粒细胞增多，如寄生虫感染、药物引起，过敏性疾病，结缔组织病、急慢性嗜酸性粒细胞白血病或其他实体肿瘤等,即可诊断IHES。根据Gotlib提出的嗜酸性粒细胞增多综合征（HES）的诊断流程[4]，临床上遇到符合HES诊断患者首先应筛查有无反应性/继发性嗜酸性粒细胞增高因素，如过敏性、皮肤性、药物性、寄生虫感染、结缔组织病、肿瘤性疾病等，若无则进一步检测融合基因（FIP1L1/PDGFRa、ETV6-PDGFRβ等）排除血液系统肿瘤导致的HES，若均为阴性可诊断特发性HES[5]。本例患者青年男性，多次查外周血嗜酸性粒细胞持续性升高，骨髓、肺组织、胸腔积液均出现明显的嗜酸性粒细胞浸润，融合基因（FIP1L1/PDGFRa、ETV6-PDGFRβ）等阴性，并排除寄生虫及过敏因素，临床可以确诊IHES。本例患者并无其他常见血栓形成的高危因素，如家族遗传性血栓形成、长期制动、既往无深静脉血栓形成、自身免疫病、恶性肿瘤性疾病等病史，因此其危险因素考虑为高嗜酸性粒细胞血症。
文献证实，高嗜酸性粒细胞可引起血液高凝状态，并对全身动静脉血管内膜有损害，可能与嗜酸性粒细胞释放的多种毒性物质作用有关，如神经毒素、主要碱性蛋白、血小板活化因子、白三烯等，无论何种原因引起，均可出现动静脉血栓形成[6,7,8]。本例患者发病初期未重视外周血嗜酸性粒细胞的变化，肺部致密影及胸腔积液考虑与肺梗死、感染等有关，未能尽早明确诊断及时给予糖皮质激素（以下简称激素）治疗，导致抗凝治疗2个月后肺动脉血栓仍继续存在，肺部高密度影增多，反复出现胸腔积液，漏诊时间达1月余。最终确诊为IHES导致的肺动脉血栓形成，肺部高密度影及胸腔积液与嗜酸细胞浸润肺部有关。加用激素治疗后，临床症状明显好转，肺动脉血栓、肺部高密度阴影、胸腔积液较短时间内完全吸收好转。因此，IHES导致的肺动脉栓塞极易误诊漏诊，值得临床医师重视。
IHES为多系统疾病，嗜酸性粒细胞增高可浸润到全身各个组织及器官，除出现肺动脉栓塞外，可伴随其他临床特征。多数患者可出现肺部高密度阴影、磨砂玻璃影、胸腔积液等，常误认为与肺动脉栓塞、肺梗死相关而误诊。还可有其他深浅部位的动静脉血栓形成，如脑动脉、肾脏、脾脏动脉、肝门静脉、肠系膜血管及心室附壁血栓形成。因而临床表现也多样，轻者无明显临床表现，重者可出现多部位损伤，常见受累组织器官有皮肤、心脏、肺部、血液系统、神经系统等，一般表现有发热、乏力、食欲下降，体重减轻，肺部受累时可有咳嗽、胸闷、胸痛、气促、呼吸困难、咯血、哮喘样发作等。血生化检查除嗜酸性粒细胞明显增多外，还可有血小板正常或减少、贫血，ERS、C反应蛋白升高，D二聚体升高或正常等。
有研究指出，HES患者约有25%会出现血栓栓塞性并发症，5%~10%的患者因此死亡[9]，提醒临床医生对HES患者需警惕血栓事件的发生，持续增多的嗜酸性粒细胞可引起组织器官损伤，同时也是血栓形成的危险因素，IHES合并肺动脉血栓形成，除选择溶栓或抗凝治疗外，还需尽快降低嗜酸性粒细胞，减轻组织器官的损伤，激素为首选。推荐泼尼松起始量在0.5~1mg·kg-1·d-1，病情好转后逐渐减量，低剂量长期维持治疗。但过早停药或减量不当病情易复发，再次用药后效果可，如效果不佳时可加用其他免疫抑制剂，如干扰素α、羟基脲、环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素A等联合治疗[10,11]。对部分难以控制的IHES也有学者提出可试用伊马替尼治疗[12]。目前对IHES合并肺栓塞治疗的疗程尚无统一观点，有学者认为可长期低剂量激素维持，当激素用量较大时联合免疫抑制剂维持。一般建议抗凝3~6个月，INR维持在2~3，如血栓反复形成，考虑与病情控制不佳，嗜酸性粒细胞再次升高浸润或组织器官已有不可逆性损伤有关，可长期抗凝治疗[13,14]。本例患者总抗凝治疗6个月、泼尼松治疗约1年，停药随访近1年无复发，目前仍在密切随访。
临床上遇到肺动脉血栓形成，除了考虑常见危险因素，如长期制动、骨折、肿瘤等外，也要注意某些少见因素，如HES，及时动态检测嗜酸性粒细胞的变化，