今年的美国临床肿瘤学会年会（ASCO）大会上，百济神州的一项替雷利珠单抗联合紫杉类含铂双药化疗一线治疗鳞状NSCLC的关键Ⅲ期临床研究（RATIONALE研究）公布了其数据，结果显示PFS获得显著延长，成绩惊艳众人，打破了肺鳞癌治疗发展滞后的固有格局。本期将分享一例替雷利珠单抗一线治疗晚期鳞状NSCLC患者的病例。
车德海
副主任医师、副教授、医学博士、博士后
哈尔滨医院
中国抗癌协会临床肿瘤学协会会员
黑龙江省医师协会肺癌专业委员会委员
黑龙江省医师协会肺癌青年专业委员会委员
黑龙江省医师协会肺癌分会青年专业委员会委员
黑龙江省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员
黑龙江省医学会癌症姑息治疗分会恶性胸腔积液治疗组组长
黑龙江省康复医学会肿瘤康复专业委员会委员
黑龙江省抗癌协会肿瘤转移专业委员会委员
黑龙江省癌症姑息治疗委员会委员
基本情况一般资料：患者，女，60岁。
主诉：间断咳嗽22个月。
现病史：病人于年8月，因咳嗽经肺部CT检查，见左肺下叶实性肿物，大小为75X50mm，对侧纵隔及肺门淋巴结肿大，支气管镜检查，左下叶背段见肉芽组织堵塞，官腔明显狭窄，内见多量痰液，诊断为“左肺下叶中央型肺鳞癌，cT3N3M0，IIIB期（第七版分期）”，经放疗科会诊，不适合同步放化疗，建议首选内科治疗，于年11月开始替雷利珠单抗联合紫杉醇卡铂化疗四个周期后，进行替雷利珠单抗维持治疗。患者22个月前确诊为“左肺鳞癌”。
既往史：否认慢性病史；否认吸烟、饮酒史；否认家族史。
体格检查：PS评分为0分，神情语明，双侧锁骨上未及肿大淋巴结，左肺下叶呼吸音减弱，心率90次/分，心律齐，未闻及杂音，腹平软，肝脾肋下未触及，神经系统（-）。
支气管纤维镜：右上中下支气管开口处见黏膜光滑，表面散在出血点。左上叶、下叶基底段气管通畅，左下叶背段见肉芽组织堵塞，官腔明显狭窄，内见多量痰液。
免疫组化：CK5/6(+)，P63(+)，CK7(-)，TTF1(-)，CD56(-)，SYN(-)，Ki67(50%)。
病理诊断：左肺鳞状细胞癌。
胸部CT：左肺下叶实性肿物，大小为75×50mm，对侧纵隔及肺门淋巴结肿大。
头颅CT增强：脑实质未见明显异常强化。
左下肺病灶大小：最长径75mm。
诊断：左肺下叶中央型肺鳞癌，cT3N3M0，IIIB期（第七版分期），伴纵隔和肺门淋巴结转移。
图1：年10月，替雷利珠单抗治疗前胸部CT
治疗经过第一阶段：化疗+免疫治疗
经患者充分知情同意并签署知情同意书后，予以第一阶段化疗+免疫治疗，第1～2周期治疗方案：“白蛋白紫杉醇+卡铂+替雷利珠单抗”；因出现III度骨髓抑制，第3～4周期治疗方案：“卡铂+替雷利珠单抗”。
（1）联合治疗2周期：
治疗方案：白蛋白紫杉醇mg/m2+卡铂AUC5+替雷利珠单mg，D1，Q3W，ivgtt。
左下肺病灶大小：最长径53mm。
疗效评价：左下肺PR、肺门淋巴结SD。
图2：年11月22日，给予联合治疗2周期后胸部CT（2）联合治疗4周期：
治疗方案：卡铂AUC5+替雷利珠单抗mg，D1，Q3W，ivgtt。
左下肺病灶大小：最长径25mm。
疗效评价：左下肺PR、肺门淋巴结SD。
图3：年1月4日，给予联合治疗第4周期后胸部CT
第二阶段：免疫单药维持治疗
患者经化疗+免疫治疗4周期后，疗效稳定在PR，予以患者第二阶段免疫单药维持治疗方案：替雷利珠单抗mg，iv，Q3W。
（1）单药维持治疗4周期（共8周期）：
左下肺病灶大小：最长径21mm。
疗效评价：左下肺PR、肺门淋巴结SD。
图4：年3月28日，单药维持治疗4周（共8周期）胸部CT
（2）单药维持治疗8周期（共12周期）：
左下肺病灶大小：最长径20mm。
疗效评价：左下肺PR、肺门淋巴结SD。
图5：年6月20日，单药维持治疗8周期（共12周期）胸部CT
（3）单药维持治疗10周期（共14周期）：
左下肺病灶大小：最长径19mm。
疗效评价：左下肺PR、肺门淋巴结SD。
图6：年8月1日，单药维持治疗10周期（共14周期）胸部CT
（4）单药维持治疗18周期（共22周期）：
左下肺病灶大小：最长径16mm。
疗效评价：左下肺PR、肺门淋巴结SD。
图7：年1月5日，单药维持治疗18周期（共22周期）胸部CT
（5）单药维持治疗22周期（共26周期）：
左下肺病灶大小：最长径15mm。
疗效评价：左下肺PR、肺门淋巴结SD。
图8：年4月9日，单药维持治疗22周期（共26周期）胸部CT
病例总结本例患者以“确诊左肺鳞癌22个月”来诊，入院后进一步确诊为“左肺下叶中央型肺鳞癌，cT3N3M0，IIIB期（第七版）”，经放疗科会诊，不适合同步放化疗，建议首选内科治疗，经患者充分知情同意后，第一阶段予以化疗+免疫治疗，第二阶段予以免疫单药维持治疗。
患者第一阶段经替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇及卡铂治疗2个周期后，左肺下叶病灶最长径由治疗前的75mm缩小至53mm，肿瘤直径明显缩小，疗效达到PR，肺门淋巴结病灶有所缓解，治疗过程中出现的不良反应为骨髓抑制II-III度，与化疗药物相关，第3周期予以替雷利珠单抗联合卡铂单药治疗，总体不良反应在可控范围内。
用药4周期后，患者疗效持续稳定在PR，第二阶段予以替雷利珠单抗单药维持治疗，左肺下叶病灶最长径缩小至15mm，较基线期缩小5倍，疗效持续稳定在PR，纵隔淋巴结转移病灶也较基线期明显缓解，且持续稳定在SD。患者总体而言获得了较为持久的免疫应答，且单药维持治疗期间出现甲状腺功能亢进2级，经过对症治疗恢复，截至发稿时，患者无进展生存期已超过19个月。
专家点评于雁教授
主任医师、博士生导师
哈尔滨医院
内科教研室副主任、呼吸肿瘤三科主任
中国临床肿瘤学会肿瘤支持与康复治疗委员会常委
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常委
中国抗癌协会肺癌专业委员会内科学组委员
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗委员会委员
中华医学保健促进会癌症姑息治疗专业委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会委员
黑龙江省医学会癌症姑息息治疗委员会主任委员
黑龙江省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会主任委员
黑龙江省医师协会肺癌专业委员会主任委员
黑龙江省医学会肺癌专业委员会副主任委员
黑龙江省保健国际交流促进会
肺癌预防和规范化诊疗分会副主任委员
黑龙江省抗癌协会肺癌专业委员会常委
鳞状非小细胞肺癌治疗在过去的十余年里始终未曾有所进展，无论是靶向治疗还是抗血管生成药物，均未能取得很好的疗效，直至免疫治疗问世，为肺鳞癌患者带来新的希望。今年的美国临床肿瘤学会年会(ASCO)大会上，国内首个成功的、样本量最大的、专为中国人群设计的、一线治疗晚期肺鳞癌的III期临床研究(RATIONALE研究)公布了其数据，结果显示PFS获得显著延长。
RATIONALE研究[1]显示，相比传统化疗，替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇/紫杉醇及卡铂方案，能够为中国晚期肺鳞癌患者带来更显著的临床获益。替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇+卡铂组和紫杉醇+卡铂组，疾病进展风险分别降低了52%和48%，均优于KEYNOTE-研究43%的疾病进展风险降低比率[2]。其次，替雷利珠单抗联合化疗对比传统化疗方案，还能够显著提升患者无进展生存时间，且无视PD-L1表达(7.6个月vs5.5个月)，同时提高患者的客观缓解率(ORR)(74.8%/72.5%vs49.6%)、改善患者的持续缓解时间(DOR)(8.6/8.2个月vs4.2个月)。整体而言，替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇及卡铂的疗效优异，安全性良好，患者可以耐受。
替雷利珠单抗具有较好的疗效和安全性，或许与其独特的药学结构有关——替雷利珠单抗是目前唯一一个对Fc段进行了特殊基因工程改造的PD-1单抗，可以避免Fc段与FcγR效应细胞的结合，最大限度地降低了ADCP可能性，从而避免T细胞消耗，增强了药物的抗肿瘤活性[3,4]。此外，替雷利珠单抗的Fab段具有独特的抗原结合表位，与靶点亲和力更强，解离速率较帕博利珠单抗和纳武单抗约放缓倍和50倍，或可更彻底持久地阻断PD-1与PD-L1的结合，降低脱靶效应发生几率[5]。
本例患者经过2周期替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇及卡铂治疗后，左下肺病灶缩小近25%，疗效达到PR，效果非常显著。患者在治疗过程中出现骨髓抑制，推测与化疗药物相关性较大，予以停用紫衫类药物，继续替雷利珠单抗+卡铂联合治疗，病灶持续缩小，用药4周期后左下肺靶病灶疗效持续稳定在PR，治疗过程中的不良反应整体可控，患者可以耐受。
患者自用药第5周期起，予以替雷利珠单抗单药维持治疗，肿瘤持续缩小至治疗前的1/5，截至最近一次随访，靶病灶疗效始终稳定在PR，患者获得了深度且持续的缓解。整体用药过程中，肺门淋巴结的疗效始终稳定在SD，看似临床获益有所局限，但长期SD也预示着免疫治疗进入持久应答[6]，意味着患者病情平稳，可获得长期的预后生存。截至发稿时，患者已获得超过19个月的PFS，疗效持久稳定，生活质量得到显著提高。
从手术治疗到长期管理，肿瘤领域的治疗理念在近年来发生了转变，越来越多的学者开始将肿瘤列入慢病管理范畴。本例患者经替雷利珠单抗治疗，不良反应总体发生率较低，疗效比肩国际水平，病情平稳且免疫应答持久，患者的病程已进入长期管理的模式，生活质量和生存预后均得到有效保障。
RATIONALE研究显示，替雷利珠单抗联合化疗对比传统化疗方案，能够显著提升患者无进展生存时间且无视PD-L1表达，因此本例患者无论是否存在PD-L1高表达，均不影响患者最终获得持续PR。替雷利珠单抗总体优效安全，但仍有很多诸如免疫治疗是否可以进行跨线治疗、病情再次发生进展时如何改变治疗方案等但问题亟待进一步深入研究。相信随着研究数据的不断完善，替雷利珠单抗或将成为晚期肺鳞癌患者的最优选择，打破肺鳞癌治疗发展滞后的窘境，使患者获得较持久的免疫应答和预后生存。
参考文献
[1]JieWang,etal.ASCO,Abstract.
[2]Paz-AresL,etal.NEnglJMed.;(21):-.
[3]DahanR,etal.FcγRsModulatetheAnti-tumorActivityofAntibodiesTargetingthePD-1/PD-L1xis.CancerCell.;28(3):-95.
[4]ZhangT,etal.Thebindingofananti-PD-1antibodytoFcγRΙhasaprofoundimpactonitsbiologicalfunctions.CancerImmunolImmunother.;67(7):-.
[5]Abstract#AmericanAssociationforCancerResearchMarch29-April3,,Atlanta,GA.
[6]CheckMate/.
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