本文原载于《国际肿瘤学杂志》年第1期
恶性脑水肿是恶性肿瘤患者的一种严重临床事件，可导致患者头晕、头痛、肢体活动障碍和认知功能改变等一系列神经系统症状和体征，常见类型为放射性脑水肿和肿瘤性脑水肿。常见缓解药物包括类固醇激素、甘露醇等脱水剂和利尿剂，但这些药物对严重脑水肿的作用有限。贝伐珠单抗是一种重组的人源化单克隆IgG1抗体，可与血管内皮生长因子(VEGF)结合，特异性地阻断VEGF，与内皮细胞表面受体结合，减少内皮细胞增殖和新生血管形成，降低血管通透性，抑制肿瘤生长，被批准用于治疗各种实体肿瘤[1]。近年来，多项研究报道了贝伐珠单抗治疗恶性脑水肿的阳性结果。
1 脑水肿形成以及贝伐珠单抗治疗恶性脑水肿的机制放射线作用于血管时，血管内皮细胞发生纤维素样改变，导致组织缺氧和坏死，释放大量作用于血管的细胞因子如VEGF等[2]。VEGF有两个重要的生物学特性，一方面，作为血管源性肽成分，导致渗透性血管再生和毛细血管扩张；另一方面，造成脑组织毛细血管内皮渗透能力增强，增强血脑屏障通透性，使病变周围水肿[3]。此外，放射线可引起星形细胞损伤，使VEGF进一步释放，导致血脑屏障损伤及脑水肿进一步加重[4]。Yoritsune等[5]对7例放射性脑坏死患者手术标本研究发现，在放射性脑坏死周围区域有显著的薄壁渗透血管生成。坏死区域主要细胞表型为神经胶质纤维酸性蛋白(glialfibrillaryacidicprotein，GFAP)阳性反应星形胶质细胞和CD68/hGLUT5阳性的小胶质细胞。免疫组织化学结果显示，CD68/hGLUT5阳性细胞和GFAP阳性细胞分别表达缺氧诱导因子-1α(hypoxiainduciblefactor-1α，HIF-1α)和VEGF。HIF-1α可诱导VEGF增加，VEGF可引起渗透性血管生成，导致放射性脑水肿形成。
肿瘤性脑水肿是指中枢神经系统肿瘤所伴发的肿瘤周围脑组织内水分含量增多。正常情况下，血脑屏障是由无孔的毛细血管通过跨膜蛋白以及连接蛋白、闭合蛋白、ZO-1、ZO-2、ZO-3和钙黏蛋白等胞质蛋白结合在一起。VEGF可与肿瘤VEGF受体结合，刺激肿瘤细胞的增殖与侵袭，导致紧密连结闭合蛋白和ZO-1磷酸化，使紧密连结开启，破坏血脑屏障的正常功能，水、电解质和血浆蛋白等物质渗出，形成肿瘤性脑水肿。Nassehi等[6]对例合并脑水肿的脑膜瘤患者研究发现，瘤周水肿指数与VEGF-A蛋白和VEGF基因表达呈正相关，脑膜瘤毛细血管长度与瘤周水肿呈正相关。研究认为VEGF是形成脑膜瘤脑水肿的关键，抗VEGF药物贝伐珠单抗可有效治疗肿瘤性脑水肿。
放射性脑水肿和肿瘤性脑水肿的形成均与VEGF密切相关，贝伐珠单抗是一种人源化抗VEGF单克隆抗体，与VEGF结合，防止VEGF与内皮细胞表面受体结合，减少内皮细胞增殖和新生血管形成，降低血管通透性，减轻脑水肿。因此贝伐珠单抗成为阻止VEGF到达它的靶向毛细血管来逆转脑水肿的靶向治疗药物。
2 贝伐珠单抗治疗放射性脑水肿的疗效针对VEGF及其受体的靶向药物受到越来越多的