肺癌是全球范围内致死率最高的恶性肿瘤之一，非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的常见组织类型。对于驱动基因阴性的晚期非鳞状NSCLC患者，靶向药物疗效有限，免疫治疗则成为新的治疗希望。基于RATIONALE研究的优秀证据，替雷利珠单抗用于局部晚期或转移性非鳞状NSCLC的一线治疗适应症也成功获批，也标志着替雷利珠单抗在晚期NSCLC一线治疗的全面覆盖。本期将分享一例RATIONALE研究的ⅣA期非鳞状NSCLC病例，患者一线接受免疫联合化疗，现已获得2年+的“可持续”生存获益。（病例点评专家：浙医院吴晓虹教授，病例提供者：浙医院邱园华主治医师）
本期专家吴晓虹教授
主任医师医学博士
浙医院呼吸内科副主任
中华医学会浙江省医学会呼吸系病分会委员兼总秘书
浙江医学会呼吸系病分会肺血管联盟执行主席
浙江省医师协会呼吸医师分会副会长
浙江省医师协会呼吸医师分会间质性肺疾病学组组长
浙江省医学会呼吸系病分会感染学组副组长
中国控制吸烟协会理事
浙江省防痨协会第八届理事会常务理事
邱园华主治医师
临床医学硕士
浙医院呼吸内科
省医学会呼吸分会肺间质肺血管学组委员
从事呼吸内科疾病的规范化诊治
重点从事肺部弥漫性病变、肺血管疾病、肺部罕见病的诊治
主持和参与多项省厅级课题
目前主要参与肺部肿瘤的临床试验
基本情况一般资料：患者男性，40岁，于年04月13日就诊。
主诉：咳嗽咳痰伴咯血20余天。
既往史、个人史及家族史：胃息肉3年余；吸烟40支/天×18年；母亲因肾癌去世。
ECOGPS评分：1分。
肿瘤标记物：糖类抗原CA-.34U/ml（↑），非小细胞肺癌相关抗原CA.77μg/L（↑）。
胸部增强CT（年5月6日）：右肺下叶结节，考虑肺癌，伴右肺内转移、右侧胸膜转移；纵隔及右肺门多发淋巴结转移；右下肺团片模糊影，倾向炎性灶；右侧少量胸腔积液。右下肺结节（靶1病灶大小）27mm，纵隔淋巴结（靶2病灶大小）15mm，如图1所示。
图1治疗基线胸部增强CT
全腹CT增强、颅脑MRI增强、全身骨ECT：均未见明显转移征象。
纤维支气管镜：两侧支气管未见腔内新生物，右下前基底段开口粘膜稍肿胀。如图1所示。
CT引导下肺穿刺活检病理（年4月17日）：大片坏死及异型细胞，符合腺癌。免疫组化：TTF-1（+）、NapsinA（+）、P63（+）、CK7（+）、ALK（D5F3）（-）。
临床诊断：1.右肺腺癌（cT3N3M1aⅣA期）伴右肺内转移、锁骨上淋巴结转移、右侧胸膜转移；2.右侧少量胸腔积液；3.胃息肉
治疗经过第一阶段：免疫联合化疗
治疗方案：患者确诊时处于疾病ⅣA期，存在右肺内转移、锁骨上淋巴结转移、右侧胸膜转移。向患者充分沟通病情、经患者充分知情同意并签署知情同意书后，患者加入RATIONALE研究，于年5月10日开始接受免疫联合化疗，具体方案为替雷利珠单抗+培美曲塞+顺铂，q3w，共4周期。
影像学及疗效评价：联合治疗4周期后胸部CT（年8月1日）右下肺结节（靶1病灶大小）及纵隔淋巴结（靶2病灶大小）大小分别为21mm和13mm，疗效评价为疾病稳定（SD）。
第二阶段：免疫+培美曲塞维持治疗
治疗方案：患者经4周期免疫联合含铂化疗治疗后，病灶缩小，疗效达到SD，继续予患者第二阶段“替雷利珠单抗+培美曲塞，q3w”治疗，截至年6月23日，共完成37周期第二阶段方案治疗。
影像学及疗效评价：患者治疗期间定期复查胸部CT，靶病灶持续退缩状态，联合治疗5个月后（年10月31日）复查时，疗效评价首次PR，后期疗效持续PR，治疗期间影像学动态变化如图2及图3所示。
图2治疗期间右肺下叶病灶变化
图3治疗期间纵隔淋巴结转移灶变化
安全性评价：患者治疗期间肝功能指标（ALT、r-GT）略高于正常上限（≤1.5倍），动态监测，未予特殊处理。治疗5个月后（年10月30日）曾出现肺间质性病变（如图4所示），考虑患者无明显胸闷、憋气、呼吸困难等不适，肺功能检查结果大致正常，未予特殊处理，动态监测胸部CT肺间质性病变逐渐改善，如图5所示。
图4胸部CT示肺间质性病变
图5胸部CT肺间质性病变动态变化
病例总结本例青年患者多年吸烟史，因“咳嗽、咳痰伴咯血”为首发症状就诊，结合症状、体征及辅助检查结果，明确诊断为右肺腺癌（cT3N3M1aⅣA期）。结合患者病情及治疗意愿，经患者充分知情同意并签署知情同意书后，患者加入RATIONALE研究，开始接受“替雷利珠单抗+培美曲塞+顺铂”方案治疗，4周期后调整为“替雷利珠单抗+培美曲塞”方案治疗，截至发稿现已完成41周期免疫联合治疗，疗效评价自5个月治疗后达PR，后期持续PR状态，无进展生存期（PFS）现已超过25个月，获得了较为持久的免疫应答。患者安全及耐受性整体较好，曾出现轻度肝功能异常及肺间质性病变，未予特殊处理，在可控范围内。治疗期间病灶变化趋势及疗效评价如表1所示。
表1治疗期间靶病灶大小变化
专家点评在全球范围内，肺癌是致死率最高的恶性肿瘤之一，在我国肺癌的发病率及病死率也高居前列[1、2]。非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型，约占所有原发性肺癌的85％，并且由于NSCLC的病理生理学特点及疾病发展规律，使得很多患者起病隐匿，诊断时已是晚期，失去了最佳手术时机[3、4]。
手术和放化疗作为晚期NSCLC传统的治疗方法，但整体治疗有效率有限。随着肿瘤精准治疗时代的到来，晚期NSCLC的治疗方案由传统的放化疗时代发展为靶向与免疫治疗的时代。靶向治疗能够显著延长驱动基因阳性NSCLC患者的PFS[5]。但对于驱动基因阴性的NSCLC患者，靶向药物无法达到很好的治疗效果。而免疫治疗的原理是激活免疫系统识别并杀伤癌细胞，免疫检查点抑制剂（ICIs）是近年发展最迅速的免疫治疗策略，可以阻断肿瘤诱导的免疫抑制状态，从而增强抗肿瘤免疫反应，PD-1/PD-L1单抗更是其中的翘楚。
替雷利珠单抗是由我国百济神州自主研发的目前唯一对Fc段进行了特殊基因工程改造的PD-1单抗，可更大限度减少Fc段与巨噬细胞上FcγR结合，避免抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP），从而减少活化T细胞消耗、增强抗肿瘤活性，潜在减少耐药发生[6、7]。此外，替雷利珠单抗Fab段具有独特的PD-1结合表位，解离速率更慢，可更彻底、持久地阻断PD-1与PD-L1结合[6、8]，进一步增强了其抗肿瘤效应。
替雷利珠单抗的RATIONALE研究[9]是一项在中国人群中开展的替雷利珠单抗联合培美曲塞/铂类对比单纯培美曲塞/铂类一线治疗晚期非鳞状NSCLC的关键Ⅲ期临床研究。本例患者因“咳嗽咳痰伴咯血20余天”就诊，诊断为右肺腺癌（cT3N3M1aⅣA期）。恰逢RATIONALE研究入组之际，经患者充分知情同意并签署知情同意书后，患者加入该项研究。经过第一阶段4周期免疫联合化疗后，患者靶病灶明显缩小，疗效稳定在SD。之后继续予以替雷利珠单抗+培美曲塞方案维持治疗，5个月后首次PR，直至目前，患者已完成2年余的治疗，疗效仍持续为PR状态，获得了较持久的免疫应答。在治疗期间患者虽出现了肝功能异常及肺间质性病变，但不良反应可控，均无需特殊处理。
回顾该患者的治疗经过，进一步让我们体会到RATIONALE研究的有效成果。RATIONALE研究结果显示：在晚期非鳞状NSCLC患者中，相比单纯化疗，替雷利珠单抗联合化疗可显著改善PFS（9.7个月vs7.6个月），并且具有更高的客观缓解率（ORR，57.4%vs36.9%）和更长的中位缓解持续时间（DoR，8.5个月vs6.0个月）。相较单纯化疗组患者，替雷利珠单抗联合化疗组患者OS有延长趋势，6个月OS率为92.7%vs84.6%。并且在安全性方面，免疫联合化疗安全性可控，较单纯化疗未显著增加毒性，且没有发现新的安全性信号。
之前替雷利珠单抗的晚期鳞状NSCLC一线治疗适应症已经获批，近期基于RATIONALE研究的优秀证据，替雷利珠单抗用于局部晚期或转移性非鳞状NSCLC的一线治疗适应症也成功获批，顺利实现了替雷利珠单抗在晚期NSCLC一线治疗的全面覆盖。免疫治疗不仅为NSCLC患者带来了全新的治疗选择，更是为他们带来了更长生存甚至治愈的希望，期待未来更多的肺癌免疫治疗研究开展，去更深入地探索免疫治疗可能带来的临床获益并解答临床中的实际问题。我们也殷切期待替雷利珠单抗能够继续在小细胞肺癌领域、NSCLC围术期领域的探索能早日获得成功，让更多的肺癌患者从高品质的民族品牌创新药物中受益！
参考文献：
[1]Latestglobalcancerdata:Cancerburdenrisesto19.3millionnewcasesand10.0millioncancerdeathsin[J].IARC..
[2]MidhaA,DeardenS,McCormackR.EGFRmutationincidenceinnon-small-celllungcancerofadenocarcinomahistology:asystematicreviewandglobalmapbyethnicity（mutMapII）[J].AmJCancerRes,,5（9）:-.
[3]GalluzziL,VacchelliE,Bravo-SanPedroJM,etal.Classificationofcurrentanticancerimmunotherapies[J].Oncotarget,（24）:-.
[4]SAWABATAN,ASAMURAH,GOYAT,etal.Japaneselungcancerregistrystudy:Firstprospectiveenrollmentofalargenumberofsurgicalandnonsurgicalcasesin[J].JThoracOncol,（5）:-
[5]AllenTM.Ligand-targetedtherapeuticsinanticancertherapy[J].NatRevCancer,,2（10）:-.
[6]ZhangT,etal.Thebindingofananti-PD-1antibodytoFcγRΙhasaprofoundimpactonitsbiologicalfunctions.CancerImmunolImmunother.;67（7）:-.
[7]DahanR,etal.FcγRsModulatetheAnti-tumorActivityofAntibodiesTargetingthePD-1/PD-L1xis.CancerCell.;28（3）:-95.
[8]FengY,etal.AmericanAssociationofCancerResearchAnnualMeeting，，Abstract.
[9]RATIONALE.ESMO.
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