第85例
病例分享：邵喜英中国科医院（医院）指导老师：郑亚兵中国科医院（医院）点评专家：医院尽早、持久的抗HER2治疗对于HER2+局部晚期乳腺癌患者非常重要。因为抗HER2治疗是HER2阳性乳腺癌目前最为重要的治疗策略。在临床治疗中应尽早、及时通过病理免疫组化筛选出HER2扩增，并对HER2通路持续抑制，从而能够为HER2+晚期乳腺癌患者带来长久的临床获益。
郑亚兵主任医师、教授中国科医院（医院）乳腺肿瘤内科病区副主任中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤青年学组委员中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员浙江省医师协会乳腺肿瘤专业委员会常委中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会浙江分会常委中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员会常委浙江省康复医学会青年理事会理事浙江省转化医学学会精准医学分会副会长浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会青年委员
邵喜英副主任医师、医学博士、国家二级心理咨询师医院院“”人才培养第二层次浙江省免疫学会青年委员会副主任委员中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会乳腺癌多学科诊疗学组委员浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会青年委员浙江省数理医学肿瘤精准诊治专业委员会委员浙江省医学会疼痛学分会青年委员会委员JCO中文版乳腺肿瘤专刊青年编委浙江省自然科学基金评审专家
基本情况
患者女性，56岁。既往偶发室性早搏，否认冠心病等心脏病史，慢性乙型肝炎病史多年，目前定期复查转氨酶正常范围及乙肝病毒DNA定量拷贝数处于较低水平。否认慢性病、传染病、家族病史。
既往病史
1.手术病史
患者既往年11月（50岁时）于外院行左乳腺癌改良根治术，术后病理示：（左乳腺）浸润性导管癌，大小为2cm×1.8cm×1.5cm，SBRⅡ级，伴有脉管癌栓，左腋窝淋巴结（14/20）枚转移。免疫组化示：ER（++,50%）、PR（+,20%）、HER2（3+），Ki-67(45%+)。
2.转移后治疗
同月患者术后行影像学检查示：①上腹部MR（图1）：肝内可见3枚小结节，最大约13mm×13mm，结合病史考虑转移，肝S7段囊肿。②PET-CT示：肝右叶可见3枚小结节，最大约1.5厘米（SUV最大值为3.7），结合病史考虑转移。因患者明确拒绝穿刺，故未行进一步穿刺明确可疑转移灶病理。
结合患者病史、病理结果，目前诊断为：①左乳浸润性导管癌伴腋窝淋巴结转移、肝转移可能（cT2N3M1Ⅳ期，分子分型HR阳性HER2阳性型）；②慢性乙型肝炎；③心律失常偶发室性早搏。因考虑到患者既往合并慢性乙型肝炎和心率失常病史，在一线治疗前请心血管内科会诊后予以酒石酸美托洛尔口服治疗后患者自觉早搏症状明显缓解。化疗前1周给与预防性抗病毒恩替卡韦片口服0.5mgQD治疗。
患者于年12月起行8周期多西他赛+曲妥珠单抗（TH）化疗联合靶向治疗，具体用法为：多西他赛85mg/m2d1，曲妥珠单抗首剂8mg/kg，后6mg/kgd1。治疗期间综合疗效评价为CR，但治疗期间出现了水钠潴留（双侧胸腔积液及双下肢水肿，图2）、低蛋白血症等药物不良反应和相关毒副症状，6周期化疗后超声心动示左心室射血分数较基线下降12%，最低为63%（图3），心肌肌钙蛋白及BNP等相关实验室检查均正常。结合患者治疗后出现的相关不良反应和药物的毒副作用，肾内科会诊后给与甲强龙片20mg口服共5天，螺内酯片20mgbid，后患者上述症状逐渐好转，治疗结束后3个月浮肿完全消失，化疗结束后半年停用恩替卡韦抗病毒治疗，定期监测LVEF，其波动在65%~72%之间。
患者自年6月起行他莫昔芬内分泌治疗联合曲妥珠单抗，1年后因患者绝经，给与阿那曲唑联合曲妥珠单抗治疗至今，期间定期复查未见明显转移或复发征象。
图1患者腹部MR示肝转移
图2患者治疗期间出现双侧胸腔积液
图3患者在治疗期间LVEF的波动情况
总结
患者中老年女性，围绝经期。诊断为左乳浸润性导管癌伴腋窝淋巴结转移，肝转移（cT2N3M1Ⅳ期，分子分型HR阳性HER2阳性型），伴有慢性乙型肝炎和心律失常。一线TH方案治疗8周期，最近疗效评价为CR，治疗期间出现水钠潴留、低蛋白血症等症状，6周期化疗后超声心动示LVEF较基线下降12%，最低为63%。给与对症处理后上述症状逐渐缓解。一线治疗完成后于年6月起TAM联合曲妥珠单抗，1年后因患者绝经更换为阿那曲唑联合曲妥珠单抗治疗至今，期间定期复查未见明显转移或复发征象。
点评专家
孙涛主任医师、教授、博士生导师医院乳腺内科主任中国医科大学博士研究生导师医院临床试验机构办公室主任医院乳腺疾病诊疗中心副主任辽宁青年名医、省优秀科技工作者、省青年科技奖获得者辽宁省政府授予“辽宁省百千万人才工程百人才”中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专业委员会常委中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会常委中国老年学和老年医学肿瘤康复分会副主医院精准医学与肿瘤MDT专业委员会副主任委员辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会主任委员辽宁省抗癌协会化疗专业委员会（候任）主任委员
点评
患者为中老年女性，围绝经期，治疗过程中绝经。分析患者的手术病理和既往化疗、靶向、内分泌治疗的情况，结合NCCNV1乳腺癌指南和《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》版，患者的诊疗过程中存在以下关键环节：
1、HER2阳性转移性乳腺癌的一线治疗
国内外权威指南均推荐，对于既往未接受过曲妥珠单抗辅助治疗的HER2阳性晚期乳腺癌，以曲妥珠单抗为基础联合化疗的方案是这部分患者晚期一线治疗标准方案。既往H和M研究证实在紫杉类基础上联合曲妥珠单抗治疗能够显著提高PFS和OS，确立了曲妥珠单抗联合紫杉类药物在一线标准治疗的地位。目前国际上对HER2阳性晚期乳腺癌患者的标准一线治疗为曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合多西他赛（TH+P），这是基于随机、双盲、安慰剂对照、多中心的Ⅲ期CLEOPATRA研究。年ASCO更新的CLEOPATRA研究长期随访OS结果分析显示，曲帕双靶+化疗对比曲妥珠单抗单靶+化疗可以让患者显著获益，中位OS分别为57.1个月和40.8个月（HR0.69；95%CI0.58~0.82），两组患者的8年OS率分别达到37%和23%。目前帕妥珠单抗已经在国内上市，《CSCO乳腺癌诊疗指南》也对双靶方案进行了推荐，中国患者也可以选择曲帕双靶方案以求更多获益。
结合本例患者，在帕妥珠单抗尚未在国内上市的情况下选择TH方案，是合理的选择。而术后患者1月内发现肝脏转移病灶，无法明确患者是术前已经出现转移还是治疗期间发生的转移，因此临床实践中需要对患者进行全面的评估。
2、持续抗HER2，持续获益
在患者接受曲妥珠单抗联合化疗时，有效化疗应持续至少6~8个周期，同时取决于患者体力状况和肿瘤的疗效。化疗停止后建议继续使用曲妥珠单抗维持治疗。结合本病例而言，无论患者处于什么治疗阶段，无论治疗手段的怎么变化，无论是手术、化疗还是内分泌治疗，其抗HER2治疗都是自始至终不变的，以曲妥珠单抗为基础的治疗也是不变的，这是因为持续抑制HER2通路能够带来持续的生存获益。NCCN指南也提出，曲妥珠单抗联合AI一线治疗HER2阳性激素受体阳性乳腺癌，PFS、CBR和TTP均显著优于AI单药，因此对于激素受体阳性、HER2阳性的绝经后转移性乳腺癌患者，在不适合化疗或疾病发展缓慢的患者中也可以采用曲妥珠单抗联合AI等内分泌治疗药物。结合此患者的治疗方案选择，其在一线治疗中停用化疗后依然坚持抗HER2治疗，联合内分泌治疗，取得了近6年长久的临床获益，已达临床治愈，获益显著。
3、HER2阳性、激素受体阳性的晚期乳腺癌的思考
指南推荐对于HER2阳性、激素受体阳性的晚期乳腺癌，优先考虑曲妥珠单抗联合化疗；对于抗HER2靶向治疗联合化疗达到疾病稳定的患者，化疗停止后，可考虑使用抗HER2靶向治疗联合芳香化酶抑制剂维持治疗。与单用AI相比，抗HER2靶向药物联合AI方案明显提高了HER2阳性、激素受体阳性晚期乳腺癌患者的临床获益，已有两项临床研究证实，中位PFS分别为：2.4个月和4.8个月（TAnDEM研究），3.0个月和8.2个月（EGF研究）。同时，多项研究已证实抗HER2双靶向方案较单药方案提高临床获益率。随机、开放标签、双臂、多中心的PERTAIN研究，对例既往未接受全身治疗（除了内分泌治疗）的HER2阳性、激素受体阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者进行了探索。入组患者随机1:1接受曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+AI或曲妥珠单抗+AI治疗，主要研究终点是PFS。结果显示，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+AI较曲妥珠单抗+AI一线治疗能够降低复发风险35%，显著延长中位PFS3.09个月，两组中位PFS分别为18.89个月和15.80个月（HR0.65；95%CI0.48~0.89；P=0.）。
患者手术与化疗后的年龄约51岁左右，病理结果提示SBRⅡ级、淋巴结4个及以上阳性、Ki-67高表达伴脉管癌栓，且一线治疗达到了CR。化疗停止后予以他莫昔芬治疗+曲妥珠单抗靶向治疗。在患者绝经后又更换为AI+曲妥珠单抗靶向治疗，目前患者获益明显，PFS超过63个月，是在指南指导下规范治疗的成功病例。
参考文献SlamonDJ,Leyland-JonesB,ShakS,etal.UseofchemotherapyplusamonoclonalantibodyagainstHER2formetastaticbreastcancerthatoverexpressesHER2.[J].N.Engl.J.Med.,,:-92.
MartyM,CognettiF,MaraninchiD,etal.RandomizedphaseIItrialoftheefficacyandsafetyoftrastuzumab