年5月28日，《JAMAOncology》在线刊登了一项1/2期临床试验（NCT）的结果。
年8月15日至年5月15日，49例EGFR突变NSCLC患者纳入研究，其中1期阶段6例。患者之前均未接受过EGFR抑制剂治疗，中位年龄60岁，69%女性，96%KPS80分以上，65%无吸烟史，LR突变20例，Del19突变28例，GS+EA突变1例，脑转移15例（31%），其中11例未经治疗。
2期阶段剂量：奥希替尼80mg每天一次，贝伐珠单抗15mg/kg，每三周一次。
主要研究终点是1年PFS率，次要研究终点是ORR，OS和CNSPFS。
※临床疗效39例部分缓解，9例疾病稳定，1例未评估，总有效率80%。15例脑转移中有6例有可测量病灶可供评估颅内疗效，2例完全缓解，4例部分缓解，颅内总有效率%，见图1。
中位无进展生存期19月，一年无进展生存率76%，一年生存率89%，中位总生存期未达到。24例患者仍在临床组内，其中19例为疾病进展后继续用药。
5例（10%）患者发生脑转移进展，其中3例有基线脑转移（1例新增病灶，1例原病灶，1例原脑膜转移）。
※循环肿瘤DNA
40例患者检测了入组前和治疗6周后的血液中循环肿瘤DNA（ctDNA），入组前ctDNA分析中有30例（75%）检出EGFR突变，而在治疗6周后，仅7例（18%）检出EGFR突变。23例cdDNA转阴患者的PFS和OS显著长于其余7例维持阳性的患者，见图2和图3，而总有效率则没有差异。
※不良反应最常见（≥20%）不良反应为血小板降低（59%，均为1-2级），腹泻（57%，均为1-2级），高血压（57%，3级31%），皮疹（47%，均为1-2级），口腔炎（45%，3级2%），乏力（45%，均为1-2级），蛋白尿（43%，3级10%，4级2%），皮肤干燥（41%，均为1-2级），鼻衄（35%，均为1-2级），恶心（35%，均为1-2级），斑丘疹（29%，均为1-2级），鼻塞（27%，均为1-2级），声音嘶哑（24%，均为1-2级），淋巴细胞减少（20%，均为1-2级），肌痛（20%，均为1-2级），指甲分裂（20%，均为1-2级）和甲沟炎（20%，均为1-2级）。
只有1例发生4级不良反应（蛋白尿），没有患者发生5级不良反应。13例患者因不良反应将奥希替尼减量至40mg，1例原有心脏疾病患者因2级射血分数下降退组，停用奥希替尼后恢复。
※耐药机制29例进展患者中有23例有入组前和进展后的配对肿瘤样本（组织或血液），二代测序检测结果发现，组织样本中有2例鳞癌转化，1例多形性腺癌转化；血液样本中有1例LQ突变和1例CS突变。
※讨论本研究是第一个奥希替尼联合贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变NSCLC的临床试验，1年PFS率达到预期，中位无进展生存期与FLAURA研究中奥希替尼单药类似，但不良反应显著增加，而对于脑转移患者的疗效更佳。
参考文献：doi:10.1/jamaoncol..
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