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病例提供者：张宏医院
整理：医院
审校：陈医院
精彩讨论：
张宏-医院：分享一例胸水涂片，在没有病史的前提下大家考虑什么细胞？
陈雪艳-医院：我这有一张已经确诊的NK/T淋巴瘤的图片。和张老师的那个形态相似，也有拖尾。
张宏-医院：是的，陈老师，这个胸水细胞你考虑什么？
陈雪艳-医院：胞体大，不规则，考虑淋巴瘤。张老师，细胞真漂亮。
谭家成-医院：淋巴瘤？RS细胞？
薛静-医院：张老师的这个也考虑淋巴瘤细胞。
张宏-医院：再细一点，考虑哪一类？
陈雪艳-医院：弥漫大B。
张宏-医院：公布答案。先请看初诊时骨髓。
陈雪艳-医院：MM?
张宏-医院：再看胸水流式。
张宏-医院：浆细胞。
陈雪艳-医院：备受打击。
陈宏伟-医院：我也以为DLBCL呢。
张宏-医院：细胞很好看，病史更重要！
患者既往病史回顾：
患者，女，71岁，年5月无明显诱因下出现腰部及双下肢疼痛不适，医院就诊，考虑“腰椎间盘突出”，后予对症治疗，未有明显好转。6月15医院检查示：WBC：3.96×/L、Hb：91g/L，PLT：×/L，总蛋白89.2g/L，CA：47.64IU/ml；腰椎CT示：L4/5椎间盘平膨出，L5/S1椎间盘突出，L4-S1椎小关节退变，左侧骶椎骨质破坏伴软组织肿块；MRI提示L4、5、S1、2、3椎体及左侧髂骨异常信号。6月24日至苏大附一院就诊，行游离轻链定量检测：к轻链:8.77g/L、λ轻链:g/L、к/λ：0.08；免疫固定电泳：发现IgA-λ型M蛋白，M蛋白42%，总蛋白90.6g/L，计算M蛋白为：38.05g/L；骨髓细胞检查示：骨髓增生活跃，全片浆细胞比例偏高（占14%）；骨髓瘤-FISH：13q14/Rb1/P53缺失阴性/1q21扩增阴性/IgH重排阴性；染色体检测报告：核型分析未见明显异常；考虑“多发性骨髓瘤可能”。年7月4日入住我科。
相关实验室检查：
血常规：
大生化：
免疫球蛋白：
免疫固定电泳：
细胞形态学：骨髓增生低下，浆细胞占6.0%（标本部分血稀）。
骨髓涂片瑞氏染色：
临床诊断：
结合病史诊断明确，为多发性骨髓瘤（IgA-λ型，DSIIIA组，ISSIIA组）。
诊疗经过：
-07-07、08-12、10-12、12-17行G-BCD方案化疗4疗程。2个疗程后复查骨髓细胞形态学提示浆细胞0.5%；免疫固定电泳:发现IgA-λ型M蛋白，M蛋白2.3%，总蛋白57.1g/L，M蛋白绝对值1.31g/L，较发病时减少96.6%，血清游离轻链提示：λ：23.8，к：24.7，λ/к：0.96。MRI骶尾部软组织肿块较前缩小，疗效评估PR。期间出现腹泻、肠梗阻等胃肠道功能紊乱症状，CTX改为50mgqodpo。4个疗程后复查免疫固定电泳示:发现IgA-λ型M蛋白5.6%，总蛋白64.6g/L，M蛋白为3.62g/L，疗效评估为PR。-01-02至06-19继续予以相关治疗。
病情发展：
1月前患者开始出现阵发性左下腹疼痛，夜间较重，不伴腹泻、恶心、呕吐，未予重视及进行相关检查及治疗；1周前患者自觉气急，伴胸闷，休息后可缓解，伴双下肢水肿，利尿治疗后，双下肢水肿较前减轻，近2日，患者自觉胸闷、气急较前加重，偶有咳嗽，痰量少，白色粘痰，于-09-03进一步治疗收住入院。
相关检查：
胸部CT平扫(-09-06):1.左肺散在团块状软组织密度占位性病变，结合病史转移不除外，建议必要时进一步检查；2.左侧胸膜条状增厚伴致密影，两侧胸腔积液，请结合临床；3.左侧背部皮下软组织增厚伴多发结节样软组织密度影，请结合临床，必要时进一步检查；4.两肺散在炎症，建议抗炎治疗后复查；5.两侧部分肋骨、部分胸椎和胸椎不均匀密度增高，形态不规整，请结合临床；6.心包增厚，心包腔少量积液；7.左侧肺门区淋巴结增大；8.所见甲状腺右叶类圆形低密度灶。
血常规(-09-07):白细胞计数:4.1×/L、红细胞计数:3.16×/L、血红蛋白:93g/L、血小板计数:×/L。
血生化(-09-07):白蛋白:32.7g/L、总蛋白:58.7g/L、乳酸脱氢酶:U/L、球蛋白:26.0g/L。
尿液常规(-09-07):尿比重:1.、尿蛋白:2+、尿胆原:1+。
血β2-微球蛋白(-09-07):.90ng/mL。
胸水常规（-9-20）：
胸水生化（-9-20）：
胸水涂片瑞氏染色（-9-20）：请见最上面的图1-8。
胸水流式结果（-9-20）：P2群细胞表达CD38，CD，CD56，cLambda，部分表达CD28，不表达CD19，CD20，CD22，CD27及cKappa。
病例聚焦：
一、最后诊断：多发性骨髓瘤伴胸膜浸润
二、定义及历史：
多发性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）是恶性浆细胞病中最常见的一种类型，又叫骨髓瘤、浆细胞骨髓瘤或Kahler病。多发性骨髓瘤的特征是单克隆浆细胞恶性增殖并分泌大量单克隆免疫球蛋白。恶性浆细胞无节制地增生、广泛浸润和大量单克隆免疫球蛋白的出现及沉积，正常多克隆浆细胞增生和多克隆免疫球蛋白分泌受到抑制，从而引起广泛骨质破坏、反复感染、贫血、高钙血症、高粘滞综合征、肾功能不全等一系列临床表现并导致不良后果[1]。
多发性骨髓瘤伴胸膜浸润（myelomatouspleuraleffusion）是很少见的，仅见于＜1%的MM患者中[2]。全球目前报道过的仅有约80例，它的临床表现和实验室检查都没有特异性，诊断标准如下：①在胸液电泳中证实单克隆蛋白的存在；②在胸液中找到恶性浆细胞；③胸膜活检免疫组化证实恶性浆细胞浸润[3]。目前化疗是主要的治疗手段，然而疗效并不好，整体的中位生存期为4个月[4]。
三、诊断分析：
1.形态学特点：
骨髓细胞形态：骨髓瘤细胞形态呈多样性。分化良好者与正常成熟浆细胞形态相似，分化不良者呈典型骨髓瘤细胞形态，而多数瘤细胞形态似幼浆细胞或原浆细胞形态。同一患者的骨髓中可出现形态不一的骨髓瘤细胞。典型的骨髓瘤细胞较成熟浆细胞大，直径约30-50μm，细胞外形不规则，可有伪足，胞质蓝染，核旁空晕消失或不明显，胞质中可见泡壁含核糖核酸、泡内含中性核蛋白的空泡，也可见到含Bence-Jones蛋白的类棒状小体，以及外层含免疫球蛋白而内含糖蛋白的嗜酸小体（Russell小体），核较大，核染色质细致，有1-2个核仁。少数瘤细胞具有双核或多核，但核分裂并不常见。IgA型骨髓瘤细胞胞质经瑞氏染色可呈火焰状，此因嗜碱性糖蛋白被嗜酸性糖蛋白取代的缘故[1]。
外周血细胞形态：多发性骨髓瘤患者外周血一般无或可见极少骨髓瘤细胞，浆细胞白血病患者外周血可见大量浆细胞（细胞比例常＞20%，或绝对值≥2.0×/L），细胞形态有时很具迷惑性。
胸液细胞形态：由于受胸腔环境的影响，胸液中的骨髓瘤细胞形态变得不典型并多样化，因此需借助其他检查手段证实细胞性质。
2.免疫固定电泳：
血清白蛋白减少或正常，A/G比例常倒置。可见单克隆免疫球蛋白大量增多。单克隆免疫球蛋白在免疫电泳上表现为异常沉淀弧，在出现一种异常重链沉淀弧和一种异常轻链沉淀弧的同时，另一种轻链和其他类型重链常明显减少。根据免疫电泳结果可以确定单克隆免疫球蛋白类型，将MM分为八型：IgG型、IgA型、IgM型、IgD型、IgE型、轻链型、双克隆或多克隆型、不分泌型[1]。
3.免疫分型：
多参数流式细胞术在浆细胞疾病的诊断以及微小残留监测上都是一个有效的手段，可以检测的标本类型包括外周血、骨髓、各种浆膜腔积液、各类活检组织等。正常和异常浆细胞基本不表达膜的免疫球蛋白，因此鉴别浆细胞的克隆性时需要检测胞内的kappa和lambda抗原，恶性浆细胞多为单克隆，正常浆细胞为多克隆。正常浆细胞免疫表型为CD38str+CDstr+CD45+CD19+CD56-CD28-CD27+，为多克隆，而绝大多数恶性浆细胞为单克隆，免疫表型为CD38str+CDstr+CD45-CD19-CD56+CD28+CD27-[5]。其中，CD28在MM中是一个与生存有关的抗原分子，其表达与疾病的进展、髓外复发和发展成浆细胞白血病等高度相关，是一个预后不良的指标[2]。值得注意的是有些MM的恶性浆细胞可以表达CD45和CD19，这时胞内轻链限制性表达更有助于我们鉴别浆细胞的良恶性。流式检测具有快速、操作简便、多参数分析、预后判断等优点，对于这些少见疾病的诊断，流式检测比细胞形态学和病理组化检测更具优势。
4.遗传及分子生物学特点：
年WHO提出预后不良的染色体异常有：缺失13（del13）、缺失17p13（del17p13）、易位4；14[t(4；14)]、易位14；16[t(14；16)]、易位14；20[t(14；20)]和亚二倍体（hypoploid）。预后相对较好的染色体异常是：超倍体（hyperploid），t(11；14)，t(6；14)，无预后不良组核型[1]。
四、鉴别诊断：
MM与其他恶性浆细胞病鉴别：①巨球蛋白血症虽然血中有大量单克隆IgM，但骨髓中淋巴样浆细胞增多而非骨髓瘤细胞增多，且少有溶骨性损害或肾功能不全。②重链病血清中仅出现单克隆重链，轻链缺如，无本-周蛋白尿，多无骨骼破坏。③原发性淀粉样变性可有血清M蛋白和本-周蛋白尿，但骨髓中无骨髓瘤细胞，也不出现溶骨损害。
MM与良性浆细胞病鉴别：反应性浆细胞增多见于病毒感染、细菌感染（结核病、伤寒、亚急性心内膜炎、链球菌感染）、疫苗接种、血清病、巨球蛋白血症、结节病等，患者不仅有原发病的临床特点，而且骨髓中浆细胞一般不超过10%，并为正常成熟浆细胞，免疫球蛋白增多有限且系多克隆性，而非单克隆性M蛋白，也无骨骼损害[1]。
MM胸膜浸润的鉴别：应与结核性或肿瘤性胸水相鉴别，结合患者病史、临床表现、胸水相关检查（胸水常规、生化、肿瘤标志物、ADA、流式、病理等）能够更好的进行鉴别诊断。
尽管MM伴胸膜浸润不常见，但结合患者病史及相关辅助检查还是能很快做出诊断和鉴别诊断。因此，血液病MICMC综合诊断尤为重要，其中病史也是不容忽视的重要一环。
参考文献：
[1]张之南，郝玉书，赵永强，王建祥.血液病学.第二版.北京：人民卫生出版社，.
[2]MarchesiF,MasiS,SummaV,etal.Flowcytometrycharacterizationincentralnervoussystemandpleuraleffusionmultiplemyelomainfiltration:anItaliannationalcancerinstituteexperience.BrJHaematol.,(6):-.
[3]UskülBT,TürkerH,EmreTuranF,etal.Pleuraleffusionasthefirstsignofmultiplemyeloma.TuberkToraks.,56(4):-.
[4]KambleR,WilsonCS,FassasA,etal.Malignantpleuraleffusionofmultiplemyeloma:prognosticfactorsandout