冯劼妮
医院肿瘤科
关键词
奥希替尼；肺腺癌；胸腔积液；心包积液；肺栓塞
中图分类号：R.2
肺癌作为当今世界各国最常见的恶性肿瘤之一，也是我国首位恶性肿瘤相关死亡原因。当合并恶性胸腔、心包积液、深静脉血栓和肺栓塞时，患者预后尤其不佳。
本例患者病情复杂，确诊为肺腺癌伴转移，cT4N3M1b（心包、胸膜）IVa期，合并恶性胸腔、心包积液、肺部感染，诊治过程中出现深静脉血栓和肺栓塞，并且还存在EGFR-LR、CYP3A5、VEGFA、VEGFR2、TMB突变，以及PD-L1阴性。给予一线奥希替尼，二线培美曲塞/卡铂治疗，现报告如下。
病案摘要
患者男性，51岁，无吸烟史。年6月底因“咳嗽伴气促1天”医院查胸部CT：左肺上叶炎症伴部分肺不张，心包及双侧胸腔积液。心包及胸腔穿刺置管引流均为血性积液，内见癌细胞。纤支镜检查示：左上舌叶开口狭窄，病理活检为肺腺癌。肿瘤组织基因检测：EGFR基因21号外显子LR突变。
入院查体ECOG评分2分，体表面积：1.68m2，心率次/分，呼吸运动不对称，左侧触觉语颤减弱，左肺叩诊呈浊音，左肺听诊呼吸音低。既往“肺结核”病史，规律抗结核治疗1年。临床诊断为肺腺癌伴转移，cT4N3M1b（心包、胸膜）IVa期，EGFR-LR突变，恶性胸腔积液，恶性心包积液。年7月11日给予一线奥希替尼80mgqd口服治疗。年7月18日患者突发呼吸困难，检查提示：I型呼吸衰竭，右下肺动脉栓塞，下肢腘静脉及双侧小腿肌间静脉血栓形成。
遂予低分子肝素钠抗凝治疗1.5月，同时继续予奥希替尼靶向治疗,复查肺动脉塞子及下肢静脉血栓溶解，改利伐沙班片10mgbid口服抗凝治疗。年9月19日本院胸部增强+肺动脉CTA（图1）：左肺上叶结节灶、团片灶；（对比-7-11片无明显变化）。两肺门、纵膈及隔上颗粒淋巴结；纵膈低密度灶，左心房受累可能；左侧胸腔积液，左侧胸膜轻度增厚。肺动脉CTA未见异常。年9月30日患者因“确诊肺癌3月余，胸闷3天”入住我院。超声提示：大量胸腔积液，左室后壁心肌收缩活动异常，左室收缩功能减低（EF48%）。行胸腔穿刺置管引流，血性积液内见腺癌细胞。再次行基因检测：CYP3A5、VEGFA、VEGFR2、TMB突变，PD-L1阴性。临床诊断为肺腺癌伴转移，cT4N3M1b（心包、胸膜）IVa期，EGFR-LR突变，恶性胸腔积液，肺栓塞病史，肺部感染，心功能不全。继续予奥希替尼，并胸腔内注射顺铂、恩度、沙培林针（顺铂针30mg/m2、恩度针45mg，qw；胸水控制良好后，注射沙培林1KE）。年11月4日复查胸部增强CT（图2）：左侧胸腔积液较前减少。年11月28日胸部CT提示两侧胸腔少量积液。
图1、年09月19日胸部增强+肺动脉CTA
图2、年11月04日胸部增强CT
患者于年12月6医院就诊，影像学评估后考虑进展。并行血液学标本基因检测，仍提示EGFRLR，T阴性，遂停用奥希替尼，12月7日、12月31日接受“培美曲塞0.8gd1+卡铂mgc1dmgc2d1，q3w”方案化疗2周期。化疗后出现中度贫血，IV度白细胞下降，III度血小板下降。年1月23医院CTPA提示左肺上叶肿块，结节缩小。两周期化疗后疗效评价为PR。年1月24、2月18日继续接受“培美曲塞针0.8gd1+卡铂针mgd1，q3w”方案化疗2周期。同时予新瑞白6mg，预防性升白，但仍出现IV度白细胞下降，血红蛋白下降至71g/L，血小板III度下降。
年03月19日我院CT胸部扫描（图3）：左肺上叶肿块，结节与年02月17日比较大致相仿；右下肺感染；心包、两侧胸腔少量积液，左侧叶间胸膜积液较前片积液减少。年3月19日予力比泰针0.8gd1，q3w维持化疗1次，同时予抗感染治疗，化疗后出现血红蛋白下降至70g/L，经益比奥针联合补铁等对症治疗恢复至80g/L。后因化疗耐受性差，考虑仍存在EGFRLR突变，改达克替尼片45mgd1治疗1月后肿瘤再次进展。截止年12月5日，患者外院行帕博利珠单抗注射液mg免疫治疗后出现重度免疫性肺炎，死亡。
图3、年3月19日胸部CT
讨论
表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）可阻断EGFR介导的信号传递，在EGFR敏感突变的肺癌患者中显示出良好的治疗效果。EGFR-TKIs根据作用机理分为三代。以吉非替尼和厄洛替尼为代表的第一代EGFR-TKI能够可逆性结合EGFR酪氨酸激酶结构域的ATP结合位点，从而阻断下游信号传递[1,2]。第二代EGFR-TKI阿法替尼是不可逆转的ErbB家族阻断剂，抑制信息传导和阻断癌细胞生长和分裂相关的主要通路[3]。奥希替尼作为第三代不可逆性EGFR-TKI，可有效治疗EGFR敏感突变和TM耐药突变的晚期肺癌[4]，也因此被推荐为治疗EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线药物[5,6]。
研究发现，合并恶性胸腔、心包积液的晚期肺癌患者在接受第一代和第二代EGFR-TKIs的治疗时效果不佳[7-9]。此外，血管内皮生长因子（VEGF）的表达可能导致患者出现胸腔积液，具有潜在使肿瘤产生EGFR-TKIs耐药的可能[10,11]。因此，奥希替尼在胸腔积液患者中的疗效也可能会受到影响。基于铂类的联合化疗曾经是晚期NSCLC患者的一线疗法。然而，患者在接受治疗后通常会出现肿瘤进展，因此该疗法已用于EGFR突变晚期NSCLC的二线治疗[12,13]。培美曲塞是铂类药物最常联用的药物之一[14]。一项随机II期研究（NVALT-7）比较了培美曲塞/卡铂联合用药与培美曲塞单药治疗晚期肺癌后的疾病进展时间[15]。与单独使用培美曲塞治疗的患者相比，联合治疗组患者的TTP显著延长（4.2比2.8个月；危险比0.67；95％CI0.51-0.89；p=0.）。因此，合并恶性胸腔、心包积液的晚期肺腺癌患者或许可从培美曲塞/卡铂二线治疗中获益。
VEGF-A可促进血管生成并增加血管通透性，是肺癌患者胸腔积液形成中的关键因素之一[16]。贝伐珠单抗作为靶向VEGF的人单克隆抗体，可阻断VEGF-A与其受体的结合进而抑制下游信号通路的激活，降低血管通透性，最终抑制胸腔积液的形成[16,17]。一项纳入EGFR突变阳性患者的临床研究比较了厄洛替尼单药与厄洛替尼/贝伐单抗的治疗效果。该研究表明，与厄洛替尼单药相比，厄洛替尼/贝伐单抗组的中位无进展生存期（PFS）延长了6.3个月（16.0比9.7个月，风险比（HR）0.54，p=0.）。该研究还发现，在合并胸膜或心包积液（n=66）的患者中，厄洛替尼联合贝伐单抗（n=30）的中位PFS显著延长了9.7个月（n=30）[9]。这些发现表明，与单独使用EGFR-TKI相比，EGFR-TKI与贝伐单抗联合使用可改善合并胸膜或心包积液患者的PFS。但由于本例患者存在VEGF-A突变，选用贝伐珠单抗作为二线治疗可能并不是最佳策略。
除此之外，肿瘤患者出现深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）的风险更高。尤其是肺癌，比其他恶性肿瘤更容易发生PE[18,19]。因此，预防和妥善处理肿瘤相关并发症以及药物副作用也是临床工作中的重要一环。
本例患者病情复杂，确诊为肺腺癌伴转移，cT4N3M1b（心包、胸膜）IVa期，合并恶性胸腔、心包积液、肺部感染，且存在EGFR-LR、CYP3A5、VEGFA、VEGFR2、TMB突变。根据指南推荐，EGFR突变晚期肺腺癌予一线奥希替尼治疗。对于反复出现的恶性胸腔、心包积液予以引流和胸腔内注射顺铂、恩度、沙培林针。患者在接受奥希替尼治疗过程中出现肺栓塞，溶栓成功后病情进展。考虑到肿瘤是DVT和PE高风险因素，尤其是肺癌，因此不能确定本例患者的DVT和PE是奥希替尼引起。另外，由于患者肿瘤存在CYP3A5、VEGFA、VEGFR2、TMB突变，以及PD-L1结果为阴性，贝伐珠单抗和PD-1药物可能无法取得满意疗效。在一线奥希替尼治疗5个月出现疾病进展后，二线治疗方案采用培美曲塞/卡铂联合化疗。后因化疗耐受性差，改达克替尼片45mgd1治疗1月后肿瘤再次进展。截止至年12月5日，患者外院行帕博利珠单抗注射液mg免疫治疗后出现重度免疫性肺炎，死亡。
参考文献：
[1]LynchTJ,BellDW,SordellaR,etal.Activatingmutationsintheepidermalgrowthfactorreceptorunderlyingresponsivenessofnon-small-celllungcancertogefitinib.NEnglJMed4;:-39.
[2]Pérez-SolerR,ChachouaA,HammondLA,etal.Determinantsoftumorresponseandsurvivalwitherlotinibinpatientswithnon-small-celllungcancer.JClinOncol4;22:-47.
[3]LiD,AmbrogioI,ShimamuraT,etal.BIBW.anirreversibleEGFR/HER2inhibitorhighlyeffectiveinpreclinicallungcancermodels.Oncogene8;27:-11.
[4]CrossDAE,AshtonSE,GhiorghiuS,etal.AZD,anirreversibleEGFRTKIover