胶质母细胞瘤(GBM)是最致命的肿瘤之一，预后不良，5年生存率约5-10%。高级别胶质瘤(HGGs)患者复发后的治疗选择有限，目前仍没有方案可显著的改善生存。
针对免疫检查点的抗体在复发性GBM患者中表现出一定的治疗价值。临床前研究表明，大分割放射治疗与免疫治疗有协同作用，可以增强对肿瘤细胞的免疫反应。有研究表明，对接受联合治疗动物的大脑和脊髓分析显示细胞毒性T细胞与调节T细胞的比例增加，同时细胞毒性T细胞对肿瘤的浸润增加。临床前实验证明，使用大剂量分割放疗，肿瘤特异性T细胞反应最佳，Treg降低最显著，肿瘤控制效果最好。但大分割放射治疗联合免疫治疗的最佳人体剂量方案尚未确定。
同时证据表明，肿瘤血管异常增殖是由血管内皮生长因子(VEGF)引起的，VEGF可以通过增加免疫抑制细胞，减少抗肿瘤淋巴细胞，创造免疫抑制肿瘤微环境。在小鼠模型中，联合抗VEGF和免疫治疗可导致CD4+和CD8+T细胞的肿瘤浸润增加，Treg细胞减少，PD1和CTLA-4减少，抑制肿瘤生长。贝伐珠单抗联合大分割立体定向放疗的安全性和有效性已经在一项针对既往接受过放疗的患者的前瞻性研究中得到证实。
本单臂、开放标签的I期临床试验共入组32例患者，前6例患者采用3+3模式针对帕博丽珠单抗剂量采用剂量爬坡（mg-mg）。患者筛选标准为：1.经病理组织学确诊的III-IV级胶质瘤（除外间变少突胶质瘤）；2.增强病灶最大直径小于3.5cm；3.既往一线接受总剂量≥54Gy的放疗及替莫唑胺标准治疗；4.KPS值≥70分；5.既往未接受再程放疗；6.病灶数小于3处。
所有患者入组后开始接受30Gy放疗，分5次完成，同时于放疗第一天开始应用贝伐珠单抗10mg/KgivQ2W及帕博丽珠单抗到mgivQ3W。
在年至年间共入组32例患者，其中24例患者既往未使用贝伐珠单抗，8例患者经贝伐珠单抗治疗失败后入组。治疗后，21例患者因疾病进展出组，5例患者自行要求出组，5例患者因与疾病无关的健康原因出组，1例患者因治疗相关毒性出组。未经贝伐治疗组的患者与贝伐治疗失败组相比，平均接受治疗时间略长（5.7mvs4.9m），随访时间略长（3.7mvs3.1m）。常见的治疗相关不良反应为蛋白尿、谷丙氨酸转移酶升高、疲乏及高血压。主要的3级以上不良反应为高血压和血栓。所有患者无放射性坏死相关症状。
未经贝伐治疗组患者的ORR值较贝伐治疗失败组高（83%vs62.5%），疾病控制率较高（%vs75%）。未经贝伐治疗组患者的PFS时间为7.92m，贝伐治疗失败组的PFS时间为6.54m。未经贝伐治疗组患者的OS时间为13.45m，贝伐治疗失败组的OS时间为9.3m。
结论派姆单抗和贝伐珠单抗联合大分割立体定向再放疗在高级别胶质瘤复发患者安全且耐受良好。本I期研究结果显示派姆单抗可能会增强贝伐珠单抗联合大分割立体定向放疗的有效性。将来的研究需确定联合方案的最优剂量、治疗序贯、放疗剂量和分割。
REF:[1]SahebjamS,ForsythPA,TranND,etal.HypofractionatedStereotacticRe-IrradiationwithPembrolizumabandBevacizumabinPatientswithRecurrentHighGradeGliomas:ResultsfromaPhase1Study[J].Neuro-Oncology,(5).
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