引言
呼吸专科医生几乎没听说过惠普尔养障体（Tropherymawhipplei，TW），但对于消化科和病理科医生来说，这种病原体感染引起的疾病并不陌生，它就是在显微镜下见到小肠黏膜固有层大量PAS染色阳性巨噬细胞的惠普尔病（Whipplesdisease，WD）。WD是一种少见的慢性复发性并累及多系统的感染性疾病[1]，消化道、关节是其受累常见的靶器官，肺部感染罕见。我们收治了一名患惠普尔养障体肺炎的免疫缺陷患者，经查阅文献，对此病有了肤浅的了解。患者抗感染治疗有效，但出院后反复发热，至今已入院3次持续3月。现将病例报告如下，供大家讨论。
病情介绍
患者男性，60岁，因「发热、咳嗽10余天，加重伴呼吸困难5天」入院。
10天前患者无明显诱因出现发热，Tmax38.1℃，伴咳嗽，初为干咳，伴头晕、乏力，自服「莲花清瘟」等中成药对症治疗，症状未见好转。5天前症状加重，并逐渐出现咳痰，为白色粘痰，伴呼吸困难。外院查血常规：WBC3.28×/L，LYMPH0.6×/L↓、HGB82g/L↓、CRP86.6mg/L↑，胸部CT：双肺胸膜下散在炎性病变。予「莫西沙星、利可君」等治疗，患者症状未见好转。后患者就诊于我院发热门诊，查血常规：WBC2.33×/L，NEUT1.65×/L，LYMPH0.51×/L↓，HGB82g/L↓，PLT×/L，CRP.91mg/L；胸部CT：双肺小叶间隔增厚，可见多发斑片影及结节影，肺内多发含气空腔，右肺中叶索条影，纵隔可见钙化淋巴结影。予左氧氟沙星抗感染、利巴韦林抗病毒及乐松对症退热治疗，患者症状未见好转。既往史、个人史：患者既往有白细胞减少、贫血病史8年，未诊治。吸烟40余年，每日约20支。婚育及家族史无特殊。
入院查体：体温36.5℃，心率90次/分，血压/60mmHg，贫血貌，双下肺可闻及爆裂音。
入院后查血常规+RET+CRP+PCT：RET2.89%↑，WBC3.62×/L，NEUT3.01×/L，LYMPH0.47×/L↓，HGB65g/L↓，PLT×/L，PCT正常范围，CRP.68mg/L↑；ESR97mm/h；生化：ALB33.9g/L↓；凝血功能：APTT50.2s↑，Fbg5.81g/L↑，D-D0.77mg/L↑；心梗4项：正常范围；淋巴细胞亚群：CD3+cell/ul↓；CD3+CD4+cell/ul↓；CD3+CD8+cell/ul↓；免疫球蛋白：IgM46.4mg/dl↓。
入院时胸部CT
患者急性起病，临床表现为发热、咳嗽、咳痰，炎性指标明显升高，胸部CT表现为双肺多发斑片影，小叶间隔增厚。首先考虑感染性疾病，入院后予舒普深3gq8h静点，米诺环素mgbid口服，患者血淋巴细胞、CD4细胞明显减低，考虑PJP、CMV等特殊感染不能除外，入院后予复方磺胺片3片tid口服，更昔洛韦mgq12h静点治疗。患者牙龈肿痛，口腔科检查见根尖脓肿，予牙周冲洗、局部处理，加用奥硝唑0.5gq12h静点。后患者仍有间断发热，症状无明显缓解。病原学检查陆续回报：血G试验、GM试验阴性；痰细菌、真菌、结核相关病原学检查及鼻咽拭子呼吸道病原12项检测均为阴性。患者常规病原学检查无阳性回报，抗感染治疗效果不佳，遂完善支气管镜检查，行支气管肺泡灌洗及TBLB，灌洗液标本送检NGS检查。
BALF常规病原学检查：细菌细菌涂片及染色、细菌培养、真菌涂片及染色、真菌培养、抗酸杆菌涂片及染色、弱抗酸涂片及染色、结核分枝杆菌鉴定及耐药点检测、EB病毒、CMV病毒、腺病毒、肺炎支原体核酸、肺炎衣原体核酸、肺炎军团菌核酸、甲乙流及呼吸道核胞病毒核酸检测均阴性。TBLB：支气管及肺组织显慢性炎，局灶肺泡间隔略增宽，伴少量淋巴细胞、浆细胞浸润，肺泡腔内可见炎性纤维素性渗出及机化、吞噬细胞聚集。BALFNGS：惠普尔养障体（序列数）。
患者常规病原学检查均为阴性，BALFNGS提示惠普尔养障体，序列数较高。查阅文献，惠普尔养障体为革兰阳性杆菌，属放线菌目，是一种缺陷型共生菌，广泛存在于污水等外界环境中，在部分免疫功能缺陷的患者中可造成感染，导致惠普尔病，主要表现为胃肠道症状，如腹痛、腹泻，及骨骼关节症状，部分患者可出现感染性心内膜炎及肺部感染。对头孢曲松、美罗培南及磺胺、多西环素等药物敏感。遂调整治疗方案：头孢曲松2gqd静点，继续复方磺胺片口服，停用其他抗感染药物。治疗后患者体温逐渐正常，咳嗽、咳痰及呼吸困难较前好转，复查血沉及CRP等炎症指标均较前下降。
患者外周血白细胞、红细胞减少，完善骨髓穿刺+活检，涂片：符合感染骨髓象。活检：（骨髓）骨穿标本欠满意，长度仅0.4cm，仅见两个相对完整骨髓腔，骨髓增生较活跃，造血细胞容积约占60%，三系均可见，比例及形态未见明显异常，粒系略占优势，造红岛扩大。间质内淋巴细胞、浆细胞比例增多，可见一扩大的淋巴细胞聚集灶，T淋巴细胞和B淋巴细胞均可见，T淋巴细胞略占优势，核型未见异常，浆细胞呈灶性聚集，每灶细胞不超过20个。网织染色显示骨髓网织纤维增生（2+-3+）。请结合临床及骨髓涂片结果综合分析。未见明显血液病表现。
因惠普尔病多累及胃肠道，完善胃肠镜检查。胃镜：反流性食管炎浅表性胃炎。结肠镜：术中探查末段回肠未见异常，回肠末段活检1块送病理。盲肠可见侧向发育型息肉，直径约1.5cm，活检1块送病理。升结肠、乙状结肠散在息肉，直径最大约0.5cm。考虑：结肠息肉。回肠粘膜病理：小肠绒毛轻度慢性炎，灶状淋巴细胞聚集。未见惠普尔病相关表现。
治疗10天左右患者再次出现发热，T37.7℃，查血常规提示白细胞、粒细胞明显减少，考虑美罗培南可覆盖惠普尔养障体，将头孢曲松调整为美罗培南1gq8h，磺胺可能加重白细胞减低，停用磺胺，临时予粒细胞集落刺激因子皮下注射。后患者未再发热，复查血白细胞、中性粒细胞较前升高。后复查胸部CT提示病灶较前明显吸收，患者出院。
第一次入院后治疗情况及体温、血常规、炎症指标变化出院后第二天患者再次出现发热，每日下午至夜间体温升高，最高38℃-39℃，发热时伴畏寒、寒战，伴咳嗽、咳白色粘痰，呼吸困难。6天后再次收入院。
入院时查体：心率-次/分，血压80-90/60-70mmHg，SpO-92%（鼻导管吸氧2L/min），双下肺可闻及爆裂音。
入院后查网织+血常规+CRP+PCT：RET3.41%↑，WBC2.81×/L↓，LYMPH0.44×/L↓，HGB77g/L↓，PLT×/L，PCT0.1ng/ml，CRPmg/L↑；ESRmm/h↑；凝血功能：Fbg7.22g/L↑，D-二聚体定量1.35mg/L↑；心梗4项：正常范围，BNP9.3pg/ml；淋巴细胞亚群：CD3+cell/ul↓，CD3+CD4+cell/ul↓，CD3+CD8+cell/ul↓。
患者出院后再次发热，症状加重。入院时血压偏低，入院后患者仍有发热，体温最高40℃，发热时畏寒、寒战明显，血压偏低，收缩压70-80mmHg，咳嗽，咳大量血性痰，氧合变差。入院后继续予美罗培南1gq8h静点抗感染治疗，患者血压偏低，感染中毒症状明显，需警惕感染性休克，但多次复查血乳酸正常范围，予补液治疗。常规病原学检查：血G试验、GM试验阴性；血培养（2次）：均阴性。痰病原学：真菌涂片见真菌孢子及假丝，真菌培养：念珠菌属（不合格痰），细菌涂片及培养、PCP核酸、CMV核酸均阴性。胸部CT：双肺见磨玻璃密度影，小叶间隔增厚，可见多发网格影，较前明显加重，双侧少量胸腔积液。
第二次入院后胸部CT
患者胸部CT提示双肺斑片影，双侧胸腔积液，考虑合并心功能不全可能，加用利尿治疗。病原学方面，此次患者出院后病情反复，仍考虑为惠普尔养障体感染？或是出现其他病原体感染？为进一步明确病原，患者再次行支气管镜+支气管肺泡灌洗检查。BALF病原学：细菌涂片及培养、真菌涂片及培养、GM试验、抗酸染色、弱抗酸染色、结核x-pert、CMV核酸、PCP核酸均为阴性；BALFNGS：EBV（序列数6）。
患者BALFNGS仅提示EB病毒，且序列数较低，未见其他病原体，且加用美罗培南后患者发热好转，咳嗽、咳痰、咯血缓解，氧合情况好转，血压较前升高，血炎症指标较前下降，故继续美罗培南抗感染治疗，后复查胸部CT提示病灶较前部分吸收，血炎症指标下降，用药2周后停用美罗培南，序贯多西环素mgbid口服治疗，留院观察6天患者未再发热后出院。虽此次NGS未测出惠普尔养障体，但此次气管镜取BALF是抗感染治疗第6天，患者体温已出现下降，结合患者的临床表现，抗感染有效，但容易反复的特点，我们考虑患者惠普尔养障体感染的可能性大。
第二次入院后治疗情况及体温、血常规、炎症指标变化
患者出院后当日夜间再次发热，体温最高39.5℃，伴畏寒，咳嗽、咳痰，呼吸困难。次日于发热门诊查血常规+CRP：WBC3.19×/L↓，NEUT2.54×/L，LYMPH0.58×/L↓，HGB82g/L↓，PLT×/L，CRP.82mg/L↑。出院2日后再次收入院。
入院时查体：T37.8℃，心率次/分，血压86/49mmHg。入院后查血常规+CRP+PCT：WBC3.20×/L↓，NEUT2.79×/L，LYMPH0.28×/L↓，HGB67g/L↓，PLT×/L，PCT7.92ng/ml↑，CRPmg/L↑；心梗4项：正常范围；动脉血气（FiO20.33）：pH7.44，PaCO.2mmHg，PaOmmHg，BE-3.0mmol/L，HCO3-21.9mmol/L，SaO.3%，Lac0.7mmol/L。入院后再次予美罗培南1gq8h抗感染治疗，继续多西环素口服，患者体温逐渐恢复正常，咳嗽、咳痰、呼吸困难较前缓解，咳嗽时觉胸痛。后复查血常规中性粒细胞下降，予吉利芬皮下注射。后复查血ESR、CRP及PCT较前均明显下降，患者未再发热。考虑长期应用广谱抗菌药物潜在不良反应，2月20日停用美罗培南，予头孢曲松2gqd静点抗感染治疗，次日患者再次发热，体温最高38℃，伴畏寒、寒战，血压偏低，再次换为美罗培南1gq8h静点，症状逐渐好转。查阅相关文献，惠普尔养障体感染复发率较高，部分患者需多西环素联合羟氯喹口服1年，后多西环素终身口服维持，故加用羟氯喹mgtid口服治疗。3月5日停用美罗培南，降级为头孢曲松2gqd联合奥硝唑0.5gq12h静点，继续多西环素及羟氯喹口服治疗。
目前患者体温正常已3周，疾病仍在随访中。
第三次入院后治疗情况及体温、血常规、炎症指标变化
讨论
1
惠普尔养障体是什么？
这是一种革兰阳性杆菌，需氧菌，属于放线菌门，放线菌纲，放线菌目，纤维素单胞菌科，养障体属，大小为（0.25～0.5）μmí（1.5～2.5）μm[2]，全基因组测序显示其是一种缺陷型细菌，三羧酸循环途径基因完全缺失，生长增殖所需要的氨基酸等营养成份必须由宿主提供，是一种共?菌[3]。
惠普尔病是惠普尔养障体感染的一种可累及多种器官的慢性疾病，由GeorgeWhipple在20世纪初首次提出并命名[4]。典型的临床表现为关节炎和各种消化道症状，如腹泻、吸收不良和体重下降[5]。80%以上患者有关节表现，其发生平均早于诊断6年[6]。大部分病人表现为间断和游走性单关节或多关节痛，一半以上患者误诊为炎症性关节炎而使用激素和免疫抑制剂[4]。消化道是另外一个主要受累的器官，近75%患者出现腹泻，80～90%体重下降。超过1/3的患者出现腹痛或发热的症状[6]。此外，约25%的患者出现精神、神经系统表现，包括抽搐、记忆减退、焦虑抑郁，甚至痴呆[7]。还有一些少见表现如心内膜炎、心包炎、心肌炎，深部淋巴结肿大及头痛、乏力、肌痛等非特异症状[6]。我们的患者否认消化道和关节症状，以发热、咳嗽和呼吸困难为主要表现，期间出现过咳痰、心衰和食欲不振。
2
惠普尔养障体肺炎有什么特殊？
WD肺部受累的病例不多，2年Chest杂志上发表的一篇个案报告并文献综述报道了9例最初没有消化道症状的惠普尔养障体肺炎。中年男性，有不明原因关节痛和/或发热，肺部以多发结节和间质性肺病为重要表现，伴有纵隔淋巴结肿大或胸腔积液[8]。呼吸道症状以气短、干咳和胸痛为主，6例（2/3）胸部影像出现间质性肺病，以结节和/或网格影为主。4例行支气管内活检，1例见到了PAS染色阳性巨噬细胞[9]和1例非干酪性肉芽肿[10]。4例肺活检中，2例为非干酪性肉芽肿[11,12]，2例为纤维化[11,13]。1例肺活检除了肉芽肿，还有PAS染色阳性且电镜下见到此细菌的特征表现[13]。1例纵隔淋巴结活检示非干酪性肉芽肿，惠普尔养障体-PCR（+），PAS染色（-）[14]。1例是肺内结节影活检后用兔惠普尔养障体抗体抗体染色（+）[8]。几乎所有的患者经过抗生素的治疗临床症状均迅速改善。腹泻和发热在数日数日或数周消失，关节痛和其他症状在数周消失[15]。这9例患者随访16.1月，生存率为88.9%。所有病人在应用抗生素后症状在4周内消失。1人死于重症肺炎恶病质，尸检确诊WD。年我国学者在BMCPulmonaryMedicine上发表了一篇用BALF的mNGS确诊的2例TW合并真菌感染的肺炎病例，其中1例死于呼吸衰竭[16]。
本例患者在粒细胞明显减少、贫血的基础上出现肺部感染，影像学以肺间质改变为主，最初通过BALF的mNGS确诊WD，但TBLB、胃黏膜和小肠黏膜活检无WD特征性的病理表现，第二次入院BALF的mNGS未发现TW，考虑原因为患者二次入院病情危重，先予美平治疗4天，体温出现下降趋势后才行气管镜BALF检查，前期的治疗可能会影响BALF的mNGS结果。我们也曾考虑过过敏性肺炎的诊断，患者每次返家均于当日或次日体温开始上升。但在第三次入院期间美平使用2周时停用1次，患者没有其他感染迹象的情况下体温直升至39℃。再次使用美平，体温下降至正常。且患者每次发病血象，ESR、CRP升高，抗感染治疗后下降至正常。所以，我们考虑患者还是符合细菌感染的诊断，病原体为TW，即宿主免疫功能缺陷相关性肺炎，惠普尔养障体肺部受累。
3
惠普尔养障体病预后如何？
如果没有抗生素的治疗，WD可以致命。一旦使用敏感的抗生素治疗，临床状况可迅速改善，但根除TW需要足够长的时间。腹泻、关节痛和发热在一周内消失，其他症状持续数周消失。如果眼睛、心脏和中枢神经系统受累，患者会出现较高的复发和死亡率[5]。有效的抗生素包括青霉素、链霉素、四环素、头孢曲松、美罗培南、磺胺、多西环素和羟氯喹。一线治疗推荐为头孢曲松2g/d或美罗培南1g/d静脉点滴14天，继而口服复方新诺明12个月，不能耐受磺胺的，可用多西环素替代[17]。研究发现TW可能缺乏二氢叶酸还原酶或编码此酶等基因出现突变，使得磺胺耐药，所以目前更推荐羟氯喹mg/d和多西环素mg/d持续至少12个月做为WD的维持治疗，有可能需要终身口服多西环素治疗[18]。
本病极易复发，即使短期成功治疗仍易复发，且有文献建议取粪便或唾液的标本用PCR等分子生物学的方法监测以判断复发可能[19]。我们的患者已经成功治疗3次，但均在维持治疗过程中复发，目前治疗方案已调整为羟氯喹mg/d和多西环素mg/d1月，病情尚属稳定。
4
患者惠普尔养障体感染来源是什么？
患者是否存在其他部位的感染病灶且是最初和复发加重的源头？患者病初曾有牙痛、牙龈及软组织的肿胀，我们请口腔科医生进行了龋齿和局部引流处理，后续没有任何症状。二次入院曾有心衰表现，请心内科医生做心脏超声着重看了心脏瓣膜，未发现赘生物。一次入院时做了胃镜、肠镜并取胃黏膜和小肠黏膜病理，未发现大量巨噬细胞的浸润。我们并未找到隐袭的病变。
此患者在诊治过程中尚存诸多疑问，如患者反复复发的原因，有没有其他引起发热的因素，长期治疗的方案等等。我们希望更广泛地听取大家的建议，并欢迎对此患者诊治过程的批评指正。
*本例患者历经我科除笔者外，还有王文巧、陈姿颖、杨宏伟，张媛医生悉心诊治，在这里表示感谢。
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