王子平教授
医院胸部肿瘤内一科
张力教授
医院呼吸与危重症学科
郭伟教授
医院呼吸二科
仲佳教授病例分享
病例一
医院仲佳教授
案例：一线PD-1联合化疗治疗免疫相关肺炎
讲者：医院王子平教授团队，仲佳教授
病例详情
基本情况
患者，男，61岁。
主诉：右肺腺癌术后1年余，确诊左肺鳞癌3月。
现病史：患者-01胸部CT示：右肺多发结节，纵隔淋巴结，7组较大约18x9mm，转移可能。
行PET-CT示：右肺下叶基底段可见两个浓聚结节，约1.5cm×1.3cm及1.5cm×1.4cm，最大SUV值7.37及4.81，考虑为恶性，不除外双原发肺癌，右肺中叶结节，纵隔7区及两侧肺门对称性高代谢淋巴结。我院行穿刺活检病理为：右肺下叶腺癌。
诊疗经过
.03.27在全麻下行胸腔镜下右肺下叶切除，手术顺利，术后病理为：腺癌。11组，7组淋巴结转移。
术后病理分期pT1bN2M0IIIa期。
EGFR野生型、ALK及ROS-1未见融合。
.03.27手术病理报告.5.7-.7.24术后辅助治疗4周期。方案：培美曲塞mg/m2+顺铂75mg/m2。.09.24胸CT：右肺中叶结节较前增大，纵膈左肺门淋巴结较前增大，左肺门见融合性肿物，大小约50*38mm，累及临近血管，支气管及胸主动脉。再次气管镜：病理左肺鳞癌。.12.04病理报告.12.04入组“一项评估帕博利珠单抗注射液+含铂双药化疗，联合或不联合卡那奴单抗一线治疗局部晚期或转移性非鳞状及鳞状非小细胞肺癌受试者疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照、III期研究（CANOPY-1），（项目编号：CACZU）。.12.26开始第一周期紫杉醇（白蛋白结合型）+卡铂+帕博利珠单抗+ACZ/Placebo方案治疗，具体：紫杉醇（白蛋白结合型）mg/m2，mgd1、d8、d15；卡铂AUC=mgd1；帕博利珠单抗mgd1；ACZ/Placebomg皮下注射d1；q21d。.12.26，.1.17，.2.11，.3.5行第1-4周期治疗。因白细胞粒细胞减少2度，2周期后减量。C1D15,C2D8,C3D15治疗均脱落。2周期评效：右肺中叶结节交前略缩小（7→6mm）；纵膈左肺病灶缩小（47→42mm），评效SD。.12.08.02..12.11.02.01检查结果示：左侧脊柱旁肿物明显缩小。因新型冠状病毒肺炎疫情，医院要求患者入院前查平扫胸CT排除新冠，患者在C4D8入院前查CT发现左肺炎症。同时因HGB82g/l，不符合化疗条件，患者C4D8治疗暂停。患者仅有咳嗽，少量白痰，较前无明显加重，无发热，无其他不适。当日查WBC6.72*10^9/L，NE%82.5%升高,LY0.64*10^9/L降低。CRP15.9mg/l升高。PCT0.1mg/ml正常。肝肾功能，电解质，甲状腺功能，心肌酶，淀粉酶等正常。.3.17开始醋酸泼尼松60mg*3d；40mg*3d，30mg*7d→每周减5mg。治疗1周后复查胸部CT，阻塞性肺不张较前减轻。检查结果示：左肺病灶明显改善。.03.13.03.25小结与思考
一、免疫相关肺炎恢复后，可进行治疗的临床指征？激素减量至何种剂量，肺炎恢复至何种程度可恢复免疫治疗？
01
该患者之前行免疫治疗，但是免疫治疗不一定会发生CIP，可能病人有其他的感染，如细菌、病毒、真菌等。但是该患者不像这些症状，而更像是CIP。那么对于CIP的诊断，影像学发生了变化，并且有免疫检查点抑制剂使用的病史，所以该患者应该是CIP。该患者是2度程度分级，患者无较多症状，可以密切观察病人的状况再行免疫治疗，况且免疫治疗对该患者疗效显著。如果肿瘤有紧迫性，激素类药物减至20mg以下再恢复免疫治疗是可行的。在初期使用或再挑战时，需评价肺功能，如果发现患者有转化成CIP的趋势，需要立即停药，储备剩余的肺功能。
二、是否继续化疗？
01
由于该患者已经有CIP的症状，因此后续选择化疗同样可行，因为该患者并无化疗的禁忌，可以选择化疗进行后续治疗。以后遇到类似的患者，如果担心免疫治疗可能会导致患者转化成CIP，也可以直接给予化疗处理。
▼疫情之下，免疫检查点抑制剂相关不良反应的管理▼
讲者：医院张力教授团队、王汉萍教授
王汉萍教授免疫相关不良反应管理与病例分享
新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情
流行病学特点
1、传染源：目前所见传染源主要是新型冠状病毒感染的患者、无症状感染者也可能成为传染源。
2、传播途径：经呼吸道飞沫和接触传播是主要旳传播途径、气溶胶也可传播、消化道排泄物、等传播途径尚待明确。
3、易感人群：人群普遍易感。
临床特点
临床表现：所见潜伏期1-14天，多为3-7天。以发热、乏力、干咳为主要表现。少数患者伴有鼻塞、流涕、咽痛和腹泻等症状；
实验室检查：发病早期外周血白细胞总数正常或减少，淋巴细胞计数正常或减少，严重者D-二聚体升高、外周血淋巴细胞进行性减少；
胸部影像学：早期呈现多发小斑片影及间质改变，以肺外带明显。进而发展为双肺多发磨玻璃影、浸润影，严重者可岀现肺实变，胸腔积液少见。
影像学表现
早期：多发小斑片影及间质改变，以肺外带明显，进而发展为双肺多发GGO、浸润影，严重者可出现肺实变，胸腔积液少见。
NCP胸部影像学
免疫检查点抑制剂相关肺炎（CheckpointInhibitorrelatedPneumonitis,CIP）
CIP的临床特点
临床表现：（活动后）呼吸困难、咳嗽，可合并发烧、胸痛等也可无症状。
病程特点：急性（最常见）、亚急性、慢性体格检查：无特异性。肺间质疾病特点——爆裂音。
合并症：肺炎大多数单独发生，也可与其他器官系统毒性同时存在（最常见甲状腺炎）。
实验室检查：炎症指标通常升高（hsCRP、ESR），少数患者WBC/Neut升，Lymphocyte一般正常或降低。
CIP胸部影像学表现CIP的诊断和鉴别诊断诊断：用药史、呼吸道症状（憋气、咳嗽等）、新岀现的影像学改变鉴别诊断肺部感染（细菌、病毒、结核、真菌、PCP等）。肿瘤进展（尤其是癌性淋巴管炎）。假进展。肺基础疾病的加重—COPD急性加重。其他：肺水肿、肺泡出血、PE、PD-1/PD-L1相关重症肌无力、甲减等。CIP的辅助检查血液：血常规、肝肾全、ESR、hsCRP、CK、cTnl、BNP、甲功2。T细胞亚群、CMV-DNA、EBV-Ab、TORCH、PCT、G实验、GM、支原体抗体、衣原体抗体等。痰液：病原学（细菌、真菌、TB、PCP等）、咽拭子。支气管镜：BALF病原学、T细胞亚群、细胞分类，以及TBLB病理。肺功能。CIP的治疗方案激素（1-2mg/kg/dforgrade34CP）：70-80%。激素不敏感者（48-72h后临床症状无缓解者）：Infliximab、mycophenolateMofetil、IVIG、Tocilizumab。经验性抗生素。呼吸支持及呼吸道管理（氧疗、化痰、舒张支气管、吸入激素）。合并症的处理。
病例分享
医院王汉萍教授
案例：疫情期间的晚期肺癌管理
讲者：医院张力教授团队、王汉萍教授
案例1
基本情况
患者，69岁，男性，诊断肺鳞癌IIIB期。
TC+信迪利单抗3周期，2周期后评估疗效为PR。
.01.19出现发热、咳嗽、喘憋、咳少许黄痰，自服感冒药、退热药后体温正常，但咳嗽、气喘无好转，CT提示右肺上叶少许有磨玻璃影，莫西沙星抗炎，雾化、化痰，平喘治疗，症状无好转。
.01.23复查CT提示肺内病变明显加重。血常规白细胞10.70*/L，Neut%略高，Ly%偏低；CRP，PCT正常。
患者胸部CT诊断与鉴别诊断
肺部感染：发热、咳嗽、黄痰，
影像学：炎性病灶分布在堵塞的支气管远端，沿气道分布的特点；血象高，
阻塞性肺炎？病毒性肺炎？其他？
免疫检查点抑制剂相关肺炎？
免疫治疗治疗中、肿瘤病灶好转的情况下远端出现病变、抗感染治疗无效。
治疗：美罗培南抗感染、甲强龙40mgqd*7d、吸氧、雾化、化痰、支持治疗。
疗效：氧合改善，可脱氧活动CT提示病变明显吸收。
后续治疗：甲强龙40mg*7d—泼尼松30mg*7d+每周减1片至停用。
患者胸部CT本例小结
01
临床表现及影像学变化在CIP和感染性肺炎上均缺乏特异性。
02
抗感染无效基础上，经验性诊断CIP快速进展的病变，需要除外病毒性肺炎，尤其是NCP。
03
CIP对于激素治疗敏感，治疗同时需要严密观察，调整治疗。
案例2
基本情况
患者，男性，62岁，因气短5日，发热1日就诊，诊断肺腺癌IIIB期。
帕博利珠单抗mgq21d*3次（.、.1.2、213）。
.01.15第二次帕博利珠单抗后：开始腹泻：3-4次/天，水样便——稀糊便，查CRP升高，WBC略高。
.02.03晨起开始发烧，Tmax39℃，不憋气，下午三点39，退热对症处理后2月5日起体温正常。2月6日左右腹泻缓解。
.02.13血常规正常（第4次K）；
.02.14流清涕；
.02.22觉轻微气短；
.02.25出现发热，Tamx38℃，干咳、喘憋；
.02.26低热、喘憋加重，SPO%
RA。血常规：WBC*10^9/L，Neut90.2%Ly0.93*10~9/L。血气分析：I型呼衰，入外院抢救室。.02.27CT检查结果诊断与鉴别诊断
肺炎（腹泻史，上呼吸道症状，发热，血象高，双肺GGO，无NCP接触史，ICI用药史）。
病毒性肺炎？NCP？其他病毒性肺炎？
PCP？其他感染？免疫检查点抑制剂相关？
腹泻——免疫检査点抑制剂相关肠炎？
其他？
诊治经过
治疗：甲强龙mgd1,mgd2-4,80mgd5；美罗培南+TMPco（预防量）；IVIG20gd1-d3。
完善检查：-nCov（-），流感病毒（-）。转归体温正常、氧合改善。
治疗前后CT检查结果甲状腺功能检查本例小结
01
起病急、重症、合并发热、合并腹泻，鉴别诊断必须包括病毒性肺炎；
02
免疫检查点抑制剂相关肺炎（CIP）和NCP的临床症状及CT表现都缺乏特异性；
03
CIP合并甲状腺炎的诊断，甲减的临床表现；
04
明确的用药史及阴性的COⅥD-19传染源接触史很重要；
05
筛査同时积极的治疗，按病毒感染防护隔离呼吸支持治疗——医院的急诊、抢救室等；
06
就地诊治、严密观察病情、随访，及时调整治疗。
CIP和NCP的区别
案例3
基本情况
患者，男性，76岁，
.04因咳嗽、颈背部疼痛就诊。
诊断为肺腺癌（CT4N3M1cⅣb期），EGFR21LR（+）。
经一线埃克替尼治疗后，二线培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗化疗后（4周期），培美曲塞+贝伐珠单抗维持治疗后（6周期），三线帕博利珠单抗治疗后（2周期）。
.12.28-.1.19分别予以帕博利珠单抗mg治疗。
.01.20开始觉喘憋，活动后气短，逐渐加重，未就诊。
.02.10自觉喘憋明显加重，无发热，入急诊，储氧面罩吸氧10u/min,SPO%；右肺闻及干湿啰音。血常规WBC*/LNeut9.73/L,Ly0.68*/LPCT（-），病毒（nCov、流感、呼吸道合胞病毒）核酸（-）。
CT检查结果当CIP遭遇NCP新出现呼吸道症状：做好防护同时就诊，避免延误。轻症患者：如果用药史明确，接触史阴性，可根据经验给予激素治疗，线上监测病情变化；如治疗后症状缓解明确，6周复查CT，尽量减少就诊次数。重症患者：积极的激素治疗同时，按疑似病例防护隔离，同时检测病毒。疫情期间，irAE的管理总结观点
01
在患者病程发展过程中，考虑阻塞性肺炎时，可以协助气管镜检查进行辅助判断。由于气管镜可以观察到局部阻塞的严重程度，如出现特殊分泌物可进行病原学检测，并可检测灌洗液的细胞分类是否以淋巴细胞为主，进而为下一步诊疗提供依据。因此气管镜检查可为阻塞性肺炎增添助力。
02
在CIP的诊治过程中，要特别注意抗生素的使用，如需考虑抗生素是否会对肠道菌群产生影响。临床通常按照CIP指南推荐使用，在无法排除其他感染可能时，尽量选用广谱抗生素，但应特别注意控制在适当的时间范围内使用抗生素，通常控制在一周以内，如果患者症状消失或缓解，应尽快停止使用。
李晶教授病例分享
病例二
医院李晶教授
案例：晚期肺癌的免疫治疗
讲者：医院郭伟教授团队，李晶教授
病例详情
基本情况
患者，男，67岁。既往体健，无家族史，有吸烟史。
.01因“咯血”就诊，行气管镜下活检示：低分化癌，1月26日行胸腔镜下右肺上叶切除术+纵膈淋巴结清扫术。
术后病理示：大细胞未分化癌，部分向神经内分泌分化，肿物大小4×35×2.5cm，脏层胸膜未受累，切缘（-），淋巴结转移癌3/20（肺门/2第2组0/1，第4组2/7，第7组0/1，第9组0/2第10组1/2，第11组0/5）。
免疫组化：AE1AE3（+）p63部分+）TTF1（-）CK5/6（-）NapsinA（-）CK7（+）Syn（部分+）CGA（-）K67（约80%+）p40（部分+）CD56（+）ALK（-）。
组织基因检测：EGFR，KARS，BRAF（-）。
术后分期：T2aN2M0Ⅲa期。
患者的治疗过程诊疗经过
.10再次就诊于我科。
.03长春瑞滨+洛铂×6联合贝伐珠单抗。
检查结果显示：胸膜结节较前明显缩小。疗效评价：PR。
化疗前化疗6周期后.05-.07右侧胸膜转移灶，6MVX线适形调强放疗DT60GY/30次。检查结果显示：右侧胸膜较前缩小，新发现一个右肺门肿大的淋巴结和转移灶。影像学检查.09再次入我科，患者右侧胸膜结节缩小，右肺门淋巴结肿大、肝转移血液二代测序示：EGFR、ALK、ROS1、KRAS、BRAF、RET基因均阴，bTMB16Muts/Mb。遂予纳武利尤单抗mg联合贝伐珠单抗治疗。免疫治疗2、4个月后评价疗效：PR。检查结果示：右肺门淋巴结缩小，肝转移灶缩小。免疫治疗8个月后复査CT示：右肺残肺索条影、斑片影增多。患者无明显咳嗽咳痰、气短症状。影像学检查.04二次病理活检气管镜检查：右肺上叶支气管管口闭合，右肺下叶背段支气管管口粘膜增厚，表面充血、质脆，触之易出血。影像学检查病理诊断：纤维间质内见片状挤压的异型细胞巢，结构不清。结合免疫组化结果：AE1/AE3（弱+）TTF-1（-）P40（-）syn（灶+）CGA（-）CD56（+）LCA（-）K67（约90%+）CD（-），符合低分化神经内分泌癌，倾向小细胞癌。.04-.06.20后续治疗使用依托泊苷+洛铂×3周期，联合纳武利尤单抗mg×2次。疗效：右肺门淋巴结消失，右侧胸膜转移灶呈索条状改变。化疗后出现IV度骨髓抑制，故停止化疗。患者化疗前后病灶变化化疗三周期后，肝转移灶消失。纳武利尤单抗mgq2W至今。检查结果显示：右侧胸膜结节成条索状改变。纵隔淋巴结、右肺门淋巴结消失，肝转移灶消失，右残肺的实变影无明显的变化。患者化疗前后病灶变化小结与思考
一、免疫相关性肺炎与放射性肺炎如何鉴别？
01
免疫相关性肺炎最常见的类型是非特异性间质性肺炎，表现为双肺弥漫性磨玻璃样改变。另外一种可以称为结节病样改变，还有支气管血管束的增粗，胸膜下的结节影，肺门纵隔淋巴结肿大，这些都属于免疫相关性肺炎的特征性表现。而放射性肺炎必定与放射影相关，该例患者比较符合放射性肺炎的特点，从开始的实变影，到逐渐有形化的趋势，以及内部支气管扩张的改变，比较符合放射性肺炎实变到纤维化的发展过程。
二、该患者两次活检病理类型不同，考虑为肿瘤的异质性改变？转化？其他？
01
目前对于小细胞肺癌的转化，建议在治疗的过程中监测小细胞肺癌的肿瘤标记物NSE和ProGRP，这两个标记物很敏感。在诸多个案报道中，小细胞肺癌转化期间肿瘤标记物会升高，因此进行免疫治疗时，如果有疾病进展，监测肿瘤标记物较为有效，条件允许的情况下，活检是更好的选择。
——
拓麦
拓麦直通车
直击现场贯通前沿
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