北京哪治疗白癜风比较好 https://wapyyk.39.net/hospital/89ac7_detail.html背景非免疫性胎儿水肿（NIHF）是一种罕见且严重的先天性疾病，约占胎儿水肿病例的90%，患病率约为0.03%~0.06%。NIHF的潜在发病机制是复杂的，包括心血管、染色体、血液学、感染性、胸腺、双胎输血、尿路异常、胃肠道、淋巴发育不良、肿瘤、骨胳发育不良、综合征、先天性代谢障碍及其他未知原因。NIHF的预后通常较差（报道的死亡率超过50%）。尽管宫内治疗发展迅速，但产前管理的决定和生存率取决于可定义和可治疗的原因。因此，识别NIHF的潜在原因对于产前咨询尤为重要。母胎医学学会（SMFM）于年发表了NIHF临床指南。靶向超声评估、大脑中动脉（MCA）多普勒、胎儿核型或染色体微阵列分析以及细胞巨病毒、细小病毒、弓形虫病的聚合酶链反应（PCR）被推荐作为NIHF的一线检查。但即使采用标准评估方法，目前仍有20%-68%的病例的原因仍然未知。近年来，基因检测被广泛用于识别胎儿畸形的原因。传统的G显带技术染色体核型分析能够解释9%-19%的胎儿结构异常。染色体微阵列分析（CMA）进一步揭示了6%病例中的额外发现。在一项大型多中心队列研究（包括65个NIHF病例）中，有44%的病例通过产前诊断确定了NIHF的潜在病因，并且在接受标准基因检测的人中有25%的人确定了遗传原因。近年来，WES已被用于解释核型和CMA结果正常的病例。在一项前瞻性队列研究中，纳入了例结构异常但核型和染色体微阵列结果阴性的胎儿及其父母。WES的遗传诊断率约为10%。在另一个原因未明的NIHF大病例队列（包括个病例）中，WES在29%的病例中鉴定了诊断遗传变异。共个基因被总结为与NIHF相关，并给出了它们之间关系的有力证据，且将其进一步分类如下：心血管疾病，先天性代谢障碍，血液学，淋巴，骨胳，神经肌肉，综合征疾病。淋巴系统疾病是NIHF病因学的重要组成部分，占NIHF的15%。基于强的和新出现的证据基因，与淋巴畸形相关的遗传变异占NIHF的约5.1%，主要包括的基因有FLT4、CCBE1、ADAMITS3、PIEZO1、EPHB4、SOX18和FOXC2。已知PIEZO1基因负责编码几种类型细胞（包括肝成红细胞、胎儿脾浆细胞和胎儿腹膜的淋巴管）质膜中的机械激活的离子通道，并且在哺乳动物中高度保守。PIEZO1基因功能获得性突变被鉴定为常染色体显性脱水遗传性口形红细胞增多症（DHS）（OMIM）的致病原因，这是溶血性贫血的罕见遗传原因。年首次报道了PIEZO1双等位基因功能丧失突变与其他不同表型相关。例如常染色体隐性先天性淋巴发育不良（GLD）（OMIM），这是一种在宫内引起NIHF的罕见原因，可表现为全身性淋巴水肿，胸腔积液、心包积液、乳糜胸、面部和四肢淋巴水肿、肠或肺淋巴管扩张等。越来越多的遗传缺陷被揭示与NIHF有关。有些病例可伴有特征性表现，可通过产前超声扫描进行筛查。然而，但并非总是如此，如淋巴系统疾病。在这些情况下，WES被认为是一种潜在的技术，可以帮助我们对不明原因的NIHF病例进行系统评估。在我们的研究中，我们对一例产前诊断的NIHF进行了全外显子组测序。鉴定了两个新的PIEZO1纯合变异，并怀疑它们是NIHF淋巴发育不良的发病机制。病例信息孕妇33岁，孕30周时常规产前超声检查发现胎儿胸腔积液，于是被转诊到我们的产前诊断中心进行进一步确认。此前的孕期产前检查均未发现明显异常，其中包括NT正常以及产前血清筛查（染色体18、21和NTD）结果为低危。父母均否认有胎儿水肿、先天性代谢性疾病和淋巴水肿的家族史。孕31周，由产前诊断超声专家进行全面的胎儿系统超声检查，结果显示双侧大量胸腔积液、全身皮肤水肿（头颈部皮肤厚度为18mm）、少量腹水和羊水过多（羊水指数为28.5cm）（图1A-C）。胎儿水肿的系统评价显示Rh血型阳性，TORCH血清学检测阴性，血尿常规、肝肾功能、胎儿超声心动图均正常。在综合咨询后，夫妇拒绝了胎儿宫内治疗，包括胎儿胸腔穿刺或放置胸腔羊膜分流术引流。因担心预后不良，父母在31周时选择终止妊娠。一个女胎儿娩出，体重2,g，外观表现为全身水肿。胎儿的进一步尸检和病理资料无法得到。结果通过trio-WES在先证者中检测到了的PIEZO1基因（NM_.3）两个新的杂合突变：一个错义变异（exon27,Chr16：：c.CT）和一个框内缺失（exon28，Chr16:-:c._del）（表1）。家系系谱如图1D所示。从先证者中检测到的c.CT变异遗传自父亲，该变异位于16号染色体PIEZO1基因的27号外显子上，可导致位的精氨酸被半胱氨酸替代（p.RC）（图2A）。迄今为止，该变异在HGMD、Clinvar、ExAC、gnomAD或基因组数据库中均不存在（PM2）。生物信息学分析预测为新的变异（NM_.3：c.CT，p.RC），且SIFT（得分0.）和PROVEAN（得分-6.84）均预测有害。Taster提示该突变为进化高度保守的位点，氨基酸序列发生变化可能导致蛋白质特征也受到影响（PP3）。从先证者中检测到的c._del变异位于PIEZO1基因的28号外显子，导致位的谷氨酸缺失（p.edel），且导致蛋白质长度发生改变（PM4）。根据桑格测序的结果，我们发现该变异遗传自母亲，而未受影响的母亲是该突变的杂合子（图2B）。c._del在HGMD和Clinvar数据库中没有报道，尽管gnomAD数据库报道了极小的突变群体频率为0.02568（PM2）。但尚未有纯合子的报道，也未在东亚人群中发现该突变的携带者。根据从Uniprot网站获得的信息，1,位的氨基酸位于PIEZO1离子通道孔的卷曲螺旋结构域（1,-1,）上。卷曲螺旋是一种高度通用的折叠基序，其可以确定许多生物学功能，包括信号转导、分子识别、蛋白质重折叠和离子通道形成。这个氨基酸缺失被认为可影响卷曲螺旋基序的稳定性或刚性。与1,位相邻的p.IleVal、p.IleMet、p.RP和p.QR先前已被描述为导致常染色体显性脱水型口腔细胞增多症的致病性突变。与氨基酸位置相关的两个突变都位于保守的功能结构域中，这些结构域在物种间高度保守（图2C、D）。讨论通过全外显子组测序，我们在一个不明原因的NIHF病例中鉴定了PIEZO1基因的两个新的杂合变异。一个是27号外显子的错义突变，遗传自父亲。另一个是28号外显子的母系遗传的框内缺失。这两种变异均首次报道于PIEZO1基因，且PIEZO1基因相关常染色体隐性先天性淋巴发育不良是宫内NIHF的一种罕见原因。在我们的研究中，受影响的先证者为PIEZO1基因复合杂突变的携带者，这两个变异以前都没有报道过。到目前为止，已经报道了大约13个PIEZO1基因突变的病例表现为与GLD相关的NIHF，包括6个错义变异、4个无义突变和3个剪接突变。PIEZO1变异的影响在产前明显更严重，但在一些患者中，也可表现为产后水肿完全或部分消退。Fotiou等在6个家族中鉴定了10个与GLD表型共分离的PIEZO1突变。受影响的个体有的发生宫内死亡、有的在出生后完全消退、或者在幼儿期重现出现外周淋巴水肿或表现为复发性面部蜂窝织炎。在我们的报告中，先证者临床表现为严重的胎儿水肿，不伴有胎儿结构异常。通过人群频率数据库及几个生物信息学预测软件，c.CT和c._del突变被确定为非良性变异。这两个突变位于关键结构域旁边和关键结构域中，并被认为可影响PIEZO1通道的电导和机械敏感性。但确切的生物学效果，还需要根据更多的功能实验进一步验证。此外，当先证者父母为杂合携带，遗传模式与PIEZO1相关的常染色体隐性先天性淋巴发育不良相符。因此，患者的表型可被认为是支持证据（PP4）。由于这两个突变的破坏作用的体内或体外成熟的功能研究不可用，并且报道的信息很少，根据ACMG指南，两种变异都被分类为临床意义未明（VUS）的变异（c.CT：PM2+PP3+PP4；C._del：PM2+PM4+PP4）。总之，我们的报告提示在PIEZO1中发现的两个新变异（c.CT和c.-del）可能与NIHF相关，这可能导致宫内GLD的严重表型。这些结果为揭示PIEZO1相关淋巴发育和功能的具体机制提供了额外的信息。我们的数据也提倡应用WES进一步检测不明原因NIHF的潜在遗传原因，这对于准确诊断，精确评估复发风险和预后，详细的产前咨询，以及高质量的围产期和产后管理具有重要意义。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇
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