优于索拉非尼的晚期肝癌一线治疗III期临床研究，到底有何临床意义？
原发性肝癌是全球第五大常见恶性肿瘤，超过半数的新发肝癌病例和死亡病例发生在中国。最新数据显示我国癌症谱构成中肝癌位居发病的第4位，死亡率占第2位。我国肝癌患者5年生存率仅14%，术后转移/复发率高达60%-70%。要想提高肝癌患者的生存率，早诊早治和预防转移复发是关键，联合治疗与多学科诊疗（MDT）是必经之路。
IMbrave是全球首个获得成功的肝癌免疫疗法III期研究，其结果显示：对既往未接受系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者，与传统的标准方案索拉非尼相比，阿替利珠单抗与贝伐珠单抗免疫联合疗法（T+A）能够改善患者的总生存期（OS）与无进展生存期（PFS）。
在刚刚召开的第五届肝癌介入与多学科诊疗论坛上，曾经参与IMbrave研究的医院肿瘤内科方维佳教授提到：新的里程碑疗法(T+A)对肝癌MDT协作提出了更高的要求，药物与其他治疗方式更加合理的组合应贯穿肝癌全程化管理始终。
《医学界》：IMbrave研究的III期试验结果，即阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗与索拉非尼头对头比较一线治疗晚期肝细胞癌患者的疗效这一研究结果公布的意义？
方维佳教授：“T+A联合疗法跟既往疗法相比，是第一个晚期肝癌领域的全新的、优效的选择方案，其临床意义非常深远。”
近年来，肝癌药物治疗领域确有一些阳性研究的报道，比如仑伐替尼与索拉非尼对比的非劣性研究，但是仍然有很大的待提升空间。免疫单药在肝癌治疗中取得了一定疗效，但III期临床研究均以失败告终，仍然有很多的未满足临床需求，人们开始探寻免疫联合之路。根据目前公布的结果显示，阿替利珠单抗与贝伐珠单抗免疫联合疗法在OS和PFS上都达到了具有统计学意义和临床意义的改善。阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗组中位OS数据尚未成熟，索拉非尼组中位OS为13.2个月。与索拉非尼相比，阿替利珠单抗与贝伐珠单抗免疫联合疗法使得患者死亡风险降低42%（HR=0.58；95%CI：0.42~0.79；P=0.），同时使得疾病恶化或死亡风险降低41%（HR=0.59；95%CI：0.47~0.76；P0.）。阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗组中位OS尚未达到，索拉非尼组中位OS为13.2个月阿替利珠单抗与贝伐珠单抗免疫联合疗法vs索拉非尼组PFS为6.8个月vs4.3个月阿替利珠单抗与贝伐珠单抗免疫联合疗法肿瘤的客观缓解率（ORR）达到27%，其中完全缓解（CR）率达6%。而对照组索拉非尼标准治疗，CR率为0。所以说IMbrave研究是肝癌领域里程碑式的研究，丝毫没有夸张的成分。阿替利珠单抗与贝伐珠单抗免疫联合疗法肿瘤的ORR达到27%在安全性结果方面，在接受阿替利珠单抗与贝伐珠单抗联合疗法的患者中，57％发生了3-4级不良事件，其中36%与治疗相关；接受索拉非尼治疗的患者中，有55％发生了3-4级不良事件，其中46%与治疗相关。如图所示：阿替利珠单抗和贝伐珠单抗对比索拉非尼组，3-4级治疗相关不良事件发生率似乎更低，安全性更佳。阿替利珠单抗与贝伐珠单抗免疫联合疗法的安全性结果总结：阿替利珠单抗与贝伐珠单抗免疫联合疗法对比标准治疗索拉非尼一线治疗，取得OS、PFS双终点获益，成为十多年来首个一线能够提升晚期肝癌生存数据OS的方案，堪称肝癌治疗领域里程碑事件。IMbrave总结《医学界》：IMbrave研究对我国患者临床实践指导意义有哪些？
方维佳教授提到：“首先，IMbrave研究入组的患者基线特征非常贴近临床，因而该研究结果对我国患者而言非常具有实践意义。”
在我国，乙肝病毒感染相关的肝癌患者人数较多，肿瘤负荷较大，一般基础情况较差，给临床实践提出了更多的挑战。在IMbrave研究入组人群中，包括乙型肝炎病毒（HBV）（47.9%）和丙型肝炎病毒（HCV）（21.6%）相关的肝癌患者。并且，研究结果显示，ECGOPS1分的患者，BCLC分期C期的患者，HBV和HCV感染相关的患者得到了更大的获益。该研究贴近临床实践的入组人群设计，为今后应用提供的更多的选择依据。IMbraveOS亚组分析“其次，在整个IMbraveITT人群中，T+A组前期进行过肝动脉化疗栓塞（TACE）治疗的患者比例达到39%”，这是否预示着，未来T+A方案与TACE等其他局部治疗是否有联合的可能。此外，方教授提到：“T+A方案带来6%的CR率，能否对首诊不可根治的患者进行新辅助转化，都是值得探索的方向。”患者基线特征
《医学界》：倡导肝癌建立全程管理的重要性有哪些？
方维佳教授：“在过去，如果一个病人真正到了肝癌晚期，可能只有内科治疗这单一的选择。而在IMbrave这个研究里面，晚期患者ORR达到了27%，并且它的CR率6%，部分缓解（PR）率22%。对于这样实现完全缓解的病人而言，未来是不是要去做手术？是不是要去做一些相应的局部治疗？这是在临床实践当中很现实的问题。如果一个晚期病人经过转化，如何安排后续治疗如外科、内科、介入，放疗等，这都很重要，都要经过充分的讨论来做决定。”目前在肝癌领域，K药、O药等单药免疫治疗研究结果非常有限，而联合治疗似乎获益更大。未来各种联合方案都是我们临床医生备选的武器，应该怎样联合，对什么样的患者进行怎样的合作，这对多学科团队提出了更高的要求。方维佳教授总结：“在今后肝细胞癌的治疗当中，针对Biomarker的精准治疗，多学科的综合诊治应该贯穿始终，这是免疫、靶向综合治疗时代对肝癌精准治疗MDT团队的新要求。”专家简介方维佳教授
方维佳，博士、副主任医师、硕士生导师，浙江大医院肿瘤内科（三）主任，香港大学访问学者，美国印第安纳大学访问学者。中国临床肿瘤学会理事、中国临床肿瘤学会青年专家委员会常委、中国临床肿瘤学会肝癌专家委员会常委、中国临床肿瘤学会胆道肿瘤专家委员会常委、中国临床肿瘤学会胰腺癌专家委员会委员、中华医学会肿瘤分会胰腺肿瘤学组委员、中国抗癌协会青年理事、欧美同学会医师协会肝胆分会常委。
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