解读专家：涂海燕
整理：肿瘤资讯
要点概览[1]
近日，医院吴一龙教授团队在ClinicalDrugInvestigation上发表了Long?TermSurvivalofOver6YearswithAfatinibSequentialTreatmentinaPatientwithEGFRMutation?PositiveNon?SmallCellLungCancer:ACaseReport，该病例主要信息如下。患者，男性，38岁，IV期非小细胞肺癌，ARMS检测为EGFRDel19，年12月参加LUX-Lung6研究，口服阿法替尼40mg/d为起始治疗，阿法替尼一线治疗PFS达40个月，疾病进展后分别接受化疗（8个月）、奥希替尼（PFS：19个月）等治疗，此患者的生存期超过6年。
背景介绍
目前，表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（EGFRTKI）是EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗，多种EGFRTKI已经获批上市[2]。阿法替尼是第二代TKI，不可逆抑制ErbB家族，阻断EGFR、HER2（ErbB2）和HER4（ErbB4）的活性，并且阻断HER3（ErbB3）的转磷酸作用[3]，获批用于EGFR非耐药(敏感)突变的NSCLC患者的一线治疗[4,5]。
获得性耐药是应用EGFRTKIs所要面临的关键挑战，虽然EGFRTKIs初始治疗应答率较高，但大多数患者依然经历肿瘤的进展[6,7]。经一二代EGFRTKI治疗后，耐药的主要机制是继发性EGFRTM突变，三代EGFRTKIs（奥希替尼等）可克服TM所致的耐药[8]，对于EGFR突变阳性NSCLC患者，如何选择最佳的靶向药物治疗顺序使患者获得更长生存仍存在较大的争议，目前也几乎没有来自随机对照研究的直接证据[2,9,10]。医院报道了一例伴胸膜播散的EGFR外显子19缺失突变阳性的IV期肺腺癌患者，经一线阿法替尼及后续序贯治疗后获得了大于6年的长生存[1]。
患者诊治详情
患者男性，38岁，IV期肺癌，EGFR19外显子缺失突变。
?年6月出现间隙咳嗽症状，CT扫描显示左下肺片状阴影，5个月后随访病灶无变化，癌胚抗原（CEA）水平正常(≤5ng/mL)。
?年11月，CT扫描显示病灶较前变实，CEA水平为ng/mL，PET/CT提示IB期肺癌。
?年12月患者行电视胸腔镜手术(VATS)，取左上肺胸壁结节病理学检查示肺腺癌，患者最终分期为IV期。ARMS检测提示为EGFR19外显子缺失突变。
患者具体治疗情况如下图：
年12月起，患者一线口服阿法替尼40mg/d。治疗3个月后的最佳治疗疗效为部分缓解，肿瘤病灶缩小67%，胸腔积液、胸膜和心包结节消失。一线阿法替尼治疗疗效显著，无进展生存期（PFS）为40个月。
年4月起，患者左侧胸膜明显增厚，左侧有大量胸腔积液，右肺多发结节性病变，纵隔淋巴结肿大。应用培美曲塞和顺铂二线化疗4个周期，PFS为8个月。
年1月起，胸膜再次活检提示EGFR外显子19突变阳性、TM阴性、MET扩增和ROS1重排阴性，患者自行购买奥希替尼治疗，PFS约为19个月。
年1月起，患者检测脑脊液和血浆样本基因型均示EGFRTM/CS和Del19突变阳性，患者应用奥希替尼联合吉非替尼和厄洛替尼治疗，治疗后症状略有改善。年9月死亡。
小结
本例EGFR突变阳性的IV期NSCLC患者经序贯治疗达到长期临床获益，一线阿法替尼治疗PFS长达40个月，且耐受性良好。后续奥希替尼治疗PFS约为19个月，两者PFS共约为60个月，这也为EGFR突变阳性NSCLC患者应用阿法替尼序贯奥希替尼治疗提供了进一步的支持证据。
专家观点
1.本病例阿法替尼一线治疗的PFS长达40个月，此患者属于一线EGFRTKI治疗长期应答患者（EGFRTKI一线治疗时间≥36个月）。LUX-Lung7研究显示，阿法替尼一线治疗长期应答的比例达12%，而吉非替尼一线治疗，长期应答的比例是4%。这也证实了相比吉非替尼，阿法替尼一线治疗有更多患者实现长期应答。
2.此例患者阿法替尼一线治疗后，经过40个月，出现疾病进展，此时检测显示未见TM突变，选择化疗作为二线治疗，二线治疗疾病进展后，胸膜再次活检提示EGFR外显子19突变阳性、TM阴性、MET扩增和ROS1重排阴性。患者选择自行服用奥希替尼，三线治疗的PFS约19个月。尽管活检显示TM突变阴性，但患者对三代EGFRTKI奥希替尼治疗依然有效，可能是因EGFR检测假阴性或再活检的样本不适宜检测所致。
3.奥希替尼三线治疗的PFS约19个月，相比AURA3研究中奥希替尼治疗TM突变患者的PFS为10个月，此例患者的PFS却约19个月。在AURA3研究中，仅7%的患者一线治疗是阿法替尼，而高达93%的患者一线治疗为吉非替尼和厄洛替尼。这从侧面反映出，AURA3研究中奥希替尼治疗TM突变，10个月的PFS并不能反映阿法替尼作为一线治疗后，奥希替尼二线及后线治疗的PFS。从肿瘤克隆学说和临床前数据可以看到，相比厄洛替尼，阿法替尼治疗后，所产生的EGFRTM突变“丰度”更高，这也会使奥希替尼二线治疗的应答率提高，PFS时间更长。一线阿法替尼的治疗，使TM突变“丰度”增加，奥希替尼的应答率更高。
4.目前EGFRTKI治疗的最佳顺序并不确定，尤其是亚裔人群，阿法替尼序贯奥希替尼的治疗策略有机会使患者达到更长的Chemo-free的时间，从而延长总生存。
参考文献
1.TuHY,LiYS,YangJJ,ChenHJ,etal.Long-TermSurvivalofOver6YearswithAfatinibSequentialTreatmentinaPatientwithEGFRMutation-PositiveNon-SmallCellLungCancer:ACaseReport.ClinDrugInvestig.Apr16.
2.GirardN.Optimizingout