嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞免疫疗法是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法，目前在B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）和B细胞淋巴瘤的治疗中疗效显著，但CAR-T治疗急性T淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤（T-ALL/LBL）的研究刚刚起步。医院肿瘤科张明智教授团队采用CD7CAR-T细胞治疗T-ALL/LBL，其2项CD7CAR-T细胞治疗T-ALL/LBL相关研究入选今年ASH的壁报展示。医脉通诚邀张明智教授接受采访，探讨T-ALL/LBL的诊疗难点，以及CD7CAR-T治疗T-ALL/LBL的最新研究进展。
T-ALL/LBL的诊疗现状与治疗难点
T-ALL/LBL是一种高度恶性的肿瘤，70%的患者发病时出现肿块，伴有骨髓侵犯等白血病症状。T-ALL/LBL临床表现上也有偏重，有的患者仅表现为纵隔肿块，有的患者仅表现为外周血和骨髓出现大量白血病细胞。T-ALL/LBL好发于青少年，就诊原因多为胸闷、胸部不适，体检发现纵隔肿块、心包积液或胸腔积液。骨髓穿刺可发现肿瘤细胞。T-ALL/LBL病情进展快，侵袭性强，需要应用化疗强度高，临床常用的治疗方案为类BF90方案、Hyper-CVAD方案等。部分患者由于存在原发和继发耐药的情况，经过一线治疗缓解后，病情反复复发，多线治疗后血液中白细胞、血小板持续低下，无法继续化疗治疗。急性早期前体T淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤（ETP-ALL/LBL）细胞常常有干系（比如CD34、HLA-DR表达阳性）或髓系分化（CD13、CD33、CD表达阳性），这类患者T-ALL/LBL恶性程度较高，易原发或继发耐药，5年生存率＜30%。对于复发难治、ETP型、某些基因突变或复杂核型的T-ALL/LBL，如何提高治疗疗效，是目前临床治疗中的难题。
CAR-T治疗T-ALL/LBL存在挑战
CAR-T治疗在B细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病中进展很快，弥漫性大B细胞淋巴瘤的完全缓解（CR）率为40%-50%，这些患者有可能长期治愈。但是在T细胞淋巴瘤中，CAR-T的应用一直是空白。张明智教授介绍说，B细胞淋巴瘤患者的CAR-T治疗，是利用患者正常的T细胞培养制作成CAR-T细胞去攻击杀灭B细胞，效果显著，而应用到T-ALL/LBL患者的治疗中，临床上面临了许多挑战。
第一，CAR-T细胞间“自相残杀”。作为重要靶点之一，CD7在T淋巴细胞的表达率约为95%，在患者初诊、化疗、复发过程中表达率高且稳定。所以，在回输CAR-T细胞后，CAR-T细胞不仅攻击肿瘤细胞，也会导致CAR-T细胞间互相攻击。目前的应对策略是应用内质网技术，抑制CD7在T淋巴细胞膜表面的表达，避免CAR-T细胞间相互残杀。
第二，采集T细胞的过程中误将肿瘤细胞采集出来制作成CAR-T。这样的后果是培养的CAR-T细胞是肿瘤性质的，无法应用到治疗中。为了规避这种风险，规定：凡是有外周血或骨髓侵犯的，肿瘤细胞表达必须为CD7+、CD4-、CD8-的T-ALL/LBL患者，在采集细胞的过程中，采集CD4+、CD8+的正常细胞，这样可以有效避免采集到肿瘤细胞。如果是肿块型的T-ALL/LBL患者，外周血和骨髓中没有肿瘤细胞侵犯，则一般不会出现采集到肿瘤细胞的情况。
第三，CAR-T治疗后患者的免疫力大大降低。CAR-T治疗过程中，CAR-T细胞攻击CD7+正常T淋巴细胞，患者免疫系统也会遭受一定的损伤，导致感染。有研究证明，CD7-的T淋巴细胞和CD7+的T淋巴细胞在免疫功能上的作用差别不大。所以在制作CD7+CAR-T的同时培养扩增患者的CD7-的T淋巴细胞，在患者CD7+T淋巴细胞受到严重攻击后进行回输，防止患者细胞免疫过低导致的严重感染。目前经过十几例实践，结果发现肿块型T-ALL/LBL患者，因肿瘤微环境的影响，总体的有效率＞70%，CR率为50%，而对于白血病型的患者，利用CAR-T治疗可达较高的缓解率，CR率几乎为%。
复发T-ALL/LBL患者治疗效果受多因素的影响
使用CAR-T治疗的T-ALL/LBL患者同样存在复发的状况。既往研究中，有患者在治疗前，CD7表达为阳性，复发后再次检测CD7表达呈阴性，即出现脱靶效应。一种原因可能是机体进行了抗原调变，不再分泌CD7；另一种原因是肿瘤的异质性，即肿瘤细胞中本身含有CD7阴性（CD7-）的T淋巴瘤细胞，经过CAR-T治疗，CD7+的T淋巴瘤细胞被杀死，导致CD7-的T淋巴瘤细胞优势生长，比例上升。这些是将来需要涵待解决的问题。
张教授表示，在已治疗过的十几例患者中，多数患者是经过异基因造血干细胞移植失败、多线化疗方案治疗后，参加CD7-CAR-T临床试验治疗。这些患者病情较晚、体质通常很差；有些患者提取的T细胞质量较差，导致CAR-T细胞质量不高；之前多线多疗程化疗、造血干细胞移植失败，这些都会影响CAR-T的疗效。
建议先造血干细胞移植后CAR-T治疗
张教授提到，每次讨论都会提及的一个问题是先造血干细胞移植后CAR-T治疗，还是先CAR-T治疗后造血干细胞移植？张教授认为先造血干细胞移植后CAR-T治疗是较为合理的方案。肿瘤负荷越小，肿瘤细胞越少，CAR-T治疗效果越好。先通过造血干细胞移植，降低肿瘤负荷，再通过CAR-T治疗去除微小残留病灶。
如果先进行CAR-T治疗，再进行造血干细胞移植，患者经过CAR-T治疗后建立的免疫攻防能力可能被造血干细胞移植的预处理方案摧毁。若患者体内还存有CAR-T细胞或已经治愈，再进行造血干细胞移植是没有必要的。张教授建议，如果担心复发，采用先CAR-T治疗，再造血干细胞移植的模式，应该选择有高危复发风险的患者，且最好间隔三个月，这时的CAR-T细胞基本上失去效力；或检查患者体内已无CAR-T且存在高危复发因素，可以考虑桥接造血干细胞移植。由于这些患者多是多线化疗治疗失败的患者，采用造血干细胞移植应优先考虑异基因造血干细胞移植，使用供者的造血细胞重铸患者的内环境和抗肿瘤免疫防线。
小结·T-ALL/LBL作为一种高度恶性的肿瘤，具有高度侵袭性，其大量临床治疗和研究需求未被满足。CAR-T作为B细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病等疾病中疗效显著的治疗方法，目前在T-ALL/LBL研究较少，也面临诸多挑战。张明智教授团队为此进行了大胆尝试，在研究中不断探寻解决方案，为CAR-T治疗T-ALL/LBL的临床应用提供了大量的研究基础和指导。
张明智教授
教授，博士生导师
医院肿瘤中心主任
中华医学会肿瘤学分会常委
中国医师协会肿瘤医师分会常委
中华医学会肿瘤学分会转化医学专业组长
中国临床肿瘤学会（CSCO）中国抗淋巴瘤联盟专家委员会副主委
中国老年学会血液肿瘤委员会淋巴瘤分委会副主任
中国精准医学血液病专业委员会副主委
河南省医师协会肿瘤分会会长
河南省医学会肿瘤分会副主任
河南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任
河南省科技厅杰出人才
承担国家自然科学基金4项、省级和厅级科研项目19项
发表学术论文篇（SCI文章篇）,获省级科技奖6项
参考文献：
[1]ASH,abstract#.
[2]ASH,abstract#.
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