抗肿瘤血管生成是抗肿瘤治疗的重要手段之一，贝伐珠单抗作为抗VEGF单抗，其联合含铂双药化疗已经获批用于驱动基因阴性晚期非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。近年来，对于晚期非鳞NSCLC，已经树立一线诱导+维持治疗的治疗理念。高效、耐受性好的维持治疗方案，有望为患者带来持久的临床获益，实现长效控制。
栏目旨在促进肺癌规范化诊疗的同时，精益求精，结合研究进展但不盲从，分享来自临床一线的诊疗经验和独到思考。本次医院马锐教授和巩晓瑞教授，深入探讨并分享一例EGFR野生型晚期肺腺癌患者，贝伐珠单抗联合培美曲塞+顺铂诱导治疗后，继续接受贝伐珠单抗联合培美曲塞维持治疗，治疗超过36个周期的案例分析，以飨读者。
马锐主任医师，教授，硕士生导师医院胸部肿瘤内二科主任中国医科大学、大连医科大学生导师中国临床肿瘤学会理事会理事中国老年学学会老年肿瘤专业委员执行委员中国老年学学会老年肿瘤专业委员肺癌分委会常务委员中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常务委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
辽宁省抗癌协会理事会理事辽宁省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会主任委员辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主任委员辽宁省医学会内科学分会委员会常务委员辽宁省抗癌协会化疗专业委员会常务委员辽宁省生命科学学会老年肿瘤专业委员会常务委员
中国肿瘤生物治疗杂志、中国实用内科、医学与哲学，沈阳医学院学报等多家杂志编委及审稿专家
巩晓瑞主治医师，医学硕士医院胸内二科主治医师
辽宁省细胞生物学学会肺癌诊断与微创综合治疗专业委员会委员辽宁省细胞生物学学会肿瘤精准医疗与大数据管理专业委员会青年委员辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会委员第一作者发表论文2篇主要研究方向为肺癌的发病机制及分子靶向、免疫治疗
VEGF通路研究广泛，贝伐珠单抗联合化疗相继在中西方驱动基因阴性晚期非鳞NSCLC患者的一线治疗中确立重要地位
马锐教授：血管生成对于肿瘤生长的作用意义非凡，诱导血管生成是肿瘤发展重要环节之一，也是肿瘤的十大特征之一。目前，抗血管生成已经成为肿瘤治疗的重要靶点，在抗血管生成中，VEGF通路研究最为广泛[1]。VEGF是血管生成的早期、持续性启动因子；在肿瘤生长过程中，持续需要VEGF以形成新的血管系统。在肿瘤发展过程中，VEGF持续表达。目前的抗血管生成药物中，主要包括抗VEGF单抗、抗VEGFR单抗和小分子VEGFRTKI。贝伐珠单抗作为抗VEGF单抗，最早应用于临床，目前已获批用于多种肿瘤的治疗。在晚期非鳞NSCLC中，贝伐珠单抗进行了多项研究探索，包括经典的联合化疗策略，以及近年来发展的新型联合模式，如联合EGFRTKI和免疫治疗等。
图1.在肿瘤发展过程中，VEGF持续表达
ECOG研究在欧美人群中证明了，贝伐珠单抗联合卡铂/紫杉醇方案一线治疗相比于单纯化疗，能够显著改善晚期非鳞NSCLC患者的生存，总体人群的总生存时间（OS）首次延长超过1年，达到12.3个月。随后，在中国开展的BEYOND研究进一步佐证了ECOG的研究结果，贝伐珠单抗联合化疗可以显著延长患者的无进展生存（PFS）和OS，且无论患者是否EGFR突变，均能从联合治疗中获益[2]。基于这一研究结果，美国国立综合癌症网络（NCCN）、中国临床肿瘤学会（CSCO）等权威肺癌指南，将贝伐珠单抗联合化疗推荐作为驱动基因阴性晚期非鳞NSCLC的一线治疗方案。在贝伐珠单抗联合治疗的伴侣选择上，除了BEYOND研究中的紫杉醇之外，是否可以考虑选用在肺腺癌中更具优势的培美曲塞呢？POINTBREAK研究证实基于这一想法，在非鳞NSCLC中，对比了贝伐珠单抗联合紫杉醇/铂类或培美曲塞/铂类，结果发现，两种方案的疗效接近；但培美曲塞组在中性粒细胞减少、脱发等不良反应发生率上更低，具有一定优势。
图2.BEYOND研究证实，贝伐珠单抗联合化疗对比化疗用于EGFR野生型患者，也可带来PFS和OS获益
一线诱导+维持治疗已经成为驱动基因阴性晚期NSCLC的推荐治疗模式，维持治疗有望带来长期获益
马锐教授：PARAMOUNT研究、AVAPERL等一系列研究数据表明，一线治疗使用贝伐珠单抗联合化疗可以有效提高客观缓解率（ORR），进而让更多的患者有机会进入到维持治疗阶段，从而延长生存获益。那么如何选择维持治疗方案呢？例如，诱导治疗接受贝伐珠单抗联合培美曲塞/铂类治疗的患者，在维持治疗阶段应该选择单药培美曲塞或贝伐珠单抗，还是贝伐珠单抗联合培美曲塞呢？COMPASS研究是一项同药维持研究，旨在比较贝伐珠单抗+培美曲塞双药维持与贝伐珠单抗单药维持的疗效和安全性。研究结果提示，贝伐珠单抗+培美曲塞双药维持治疗组较贝伐珠单抗单药维持组，显著改善患者PFS（5.7个月vs4.0个月），而OS显示无差异（23.3个月vs19.6个月），即贝伐珠单抗单药维持便足矣。但亚组分析提示，年龄＜70岁（HR=0.）和EGFR野生型患者（HR=0.）使用双药维持治疗可显著降低死亡风险[3]，因此临床中仍有很多患者采用双药维持方案，如接来下分享的病例。
一例EGFR野生型晚期肺腺癌，接受贝伐珠单抗联合培美曲塞顺铂诱导化疗后，继续贝伐珠单抗联合培美曲塞维持治疗的病例分享
巩晓瑞教授：下面带来一例EGFR野生型晚期肺腺癌，一线和维持治疗均使用贝伐珠单抗联合培美曲塞方案，治疗超过36个周期的临床案例分享。
图3.患者的一线诱导和维持治疗历程
患者为38岁男性，吸烟10包年，戒烟5年，年8月初活动后出现胸痛，胸部CT提示：左肺结节，胸腔积液。于中国医院行肺结节穿刺，病理提示：肺腺癌。免疫组化：CK7(+)，CK20(-)，Vimentin(-)，TTF-1(+)，PAX8(-)，NapsinA(+)，Tg(-)，Ki-67（约10%），CDX-2(-)。基因检测：EGFR敏感性突变（-），ALK和ROS1未行检测。骨扫描发现右侧第7后肋骨异常。腹部CT和头颅MRI均未见异常。临床诊断为左下肺腺癌，胸膜继发恶性肿瘤，胸腔积液，cT3N0M1a，Ⅳ期（第8版TNM分期），ECOGPS评分1分。患者自行口服中药治疗。年10月复查胸部CT示肺内病灶增大，遂返院治疗。
患者于年10月至年12月期间接受贝伐珠单抗mg+培美曲塞mg+顺铂mg治疗4个周期。2周期和4周期治疗后进行疗效评估显示，最佳疗效为部分缓解（PR）。
图4.一线贝伐珠单抗联合培美曲塞/顺铂诱导治疗期间的影像学变化
完成4个周期诱导治疗后，患者开始接受贝伐珠单抗mg+培美曲塞mg每21天维持治疗，15个治疗周期后，由于患者个人强烈要求，将治疗周期由21天延长至30~45天。此处列举第15、21、26、32周期的疗效评估结果，均为PR。
图5.贝伐珠单抗+培美曲塞方案维持治疗第15、21、26、32周期的影像学变化
在整个维持治疗期间，患者的安全性和耐受性良好，出现Ⅰ级骨髓抑制和Ⅰ级胃肠道反应，尿蛋白阴性，未观察到高血压、血栓和出血现象。最近一次随访时间为年5月6日，患者累计接受贝伐珠单抗mg+培美曲塞mg维持治疗共36个周期，疗效评估仍为PR，目前仍在继续治疗和随访过程中。
马锐教授总结：
1.EGFR野生型晚期肺腺癌患者是临床上非常常见的一类患者。免疫治疗问世之前，这类患者的标准治疗方案为含铂双药化疗联合或不联合贝伐珠单抗抗血管生成治疗。该患者一线治疗接受4个周期联合诱导治疗后，取得PR，继续接受贝伐珠单抗联合培美曲塞维持治疗，整体安全性良好，未观察到严重不良事件。目前患者疗效评价仍为PR，患者仍在继续治疗和持续获益中。
2.血管生成是肿瘤的十大特征之一，抗血管生成治疗是临床上非常重要的治疗策略，尤其对于驱动基因阴性患者，化疗联合抗血管生成治疗可以在单纯化疗基础上提高疗效，延长PFS。
3.驱动基因阴性晚期NSCLC的一线诱导+维持治疗方案需要兼顾有效性和安全性。该患者在诱导治疗期间，以及后续长期的双药维持治疗期间，安全性和耐受性较好。
参考文献1.Bergers,Benjamin.NatRevCancer
2.ZhouCC,etal.JClinOncol;33:-.
3.SetoT,etal.JClinOncol.Mar10;38(8):-
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