研究背景：我国肝细胞癌负担较高，乙型肝炎病毒(HBV)感染是主要致病因素。肝细胞癌患者预后较差，临床需求未得到满足。信迪利单抗是一种选择性抗PD-1抗体，IBI是一种贝伐珠单抗类生物药，与Avastin在药代动力学和疗效方面相似，已被国家药监局批准上市。该项II-III期的ORIENT-32研究旨在评估信迪利单抗(一种PD-1抑制剂)联合IBI(一种贝伐单抗生物类似物)对比索拉非尼作为不可切除的HBV相关肝细胞癌的一线治疗。此前，在年ESMO大会和ESMOAISA大会分别报道了该项研究的II期和III期研究的第一次中期分析数据，今年6月该项研究结果在《柳叶刀·肿瘤学》杂志上刊登，披露了更多研究结果的细节。
研究方法：这项随机、开放、II-III期研究在中国的50个临床试验中心进行。年龄≥18岁，组织学或细胞学诊断或临床确诊为不可切除或转移性肝癌，且既往未接受过系统性治疗，且基线东部肿瘤合作组(ECOG)状态评分为0或1的患者有资格入选。在试验的II期阶段，患者接受静脉注射信迪利单抗(mg，q3w)和静脉注射IBI(15mg/kg，q3w)。在试验的III期阶段，患者被随机分配(2:1)接受信迪利单抗+IBI(信迪利单抗-贝伐珠单抗生物类似物组)或索拉非尼(mg口服，Bid；索拉非尼组)，直到疾病进展或不可耐受的毒性。通过交互式网络反应系统，采用区组随机法，组块大小设置为6，并根据大血管侵犯或肝外转移、基线α-胎蛋白和ECOG评分状态进行分层。II期研究的主要终点是安全性，在所有接受过至少一剂研究药物的患者中进行评估。III期研究的共同主要终点是总生存期和独立审查委员会(IRC)根据实体肿瘤反应评估标准(RECIST)1.1版评估的无进展生存期。该研究已在ClinicalTrials.gov注册，编号NCT。该研究目前已完成招募，目前正在进行长期生存随访中。
研究设计如下：
研究结果：
主要研究终点OS：相较于索拉非尼组，联合组显著降低死亡风险43%
主要研究终点PFS（IRRC）：相较于索拉非尼组，联合组显著降低疾病进展风险43%
亚组分析结果：联合组相比索拉非尼在OS（左）和PFS（右）上的优势在所有亚组分析中普遍一致
缓解率和持续缓解时间：
总体安全性：整体安全性可控（与IMbrave中国亚组安全性数据相似）
安全性分析：无新的不良反应发生谱（与IMbrave中国亚组安全性数据相似）
研究结论：
（1）双达组合相较于索拉菲尼显著改善患者的疗效，显著降低了死亡和进展的风险，改善了ORR和生活质量，亚组分析显示出相似的获益，长时间随访结果有待进一步更新
①mOS：NEvs10.4m；HR=0.（95%CI：0.，0.）；
②mPFS：6.9mvs4.3m；HR=0.（95%CI：0.，0.）（由IRF根据RECIST1.1评估）；
③ORR/CR（RECIST1.1）：21%/0%vs4%/0%；
④ORR/CR（mRECIST1.1）:24%/1%vs8%/0%
⑤患者报告的生活质量出现恶化的中位时间：6.7mvs4.1m;HR=0.73（95%CI：0.56，0.94）
（2）双达组合与其中每个单独药物和潜在疾病的已知安全性一致，耐受性良好；
讨论与思考：
1.研究局限性：本研究仅在中国人群中开展，因此可能不能应用于其他人群。另外，本研究未对生物标志物进行探索，未来可能需要对免疫治疗或免疫联合治疗的优势人群进行探索，寻找更多可以预测药物治疗疗效的生物标志物。
2.随着肿瘤治疗进入免疫治疗时代，免疫治疗如免疫检查点抑制剂在肝癌中的尝试获得了不错的疗效。而目前多项研究提示，联合治疗是更优的治疗模式。IMbrave研究中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗对比索拉非尼治疗晚期一线肝细胞癌取得了优秀的疗效，因而被写入各大指南。而ORINET-32研究显示，信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物在一线治疗不可切除的乙型肝炎（HBV）相关肝细胞癌中患者中，显示出显著的总生存期和无进展生存期获益，具有可接受的安全性特征。除此之外，KEYNOTE研究（帕博利珠单抗联合仑伐替尼）、RESCUE研究（卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼）皆初步证明了免疫联合靶向治疗晚期肝细胞癌的有效性和安全性。另外国产药物替雷利珠单抗联合仑伐替尼的临床研究亦正在进行中（BGB-A-,NCT）。这意味着，晚期肝癌进入全新的免疫联合靶向治疗的时代。
3.尽管目前免疫联合治疗已进入百家齐放的时代，大大提升了晚期肝细胞癌患者的疗效。但仍有许多问题值得我们思考和探索：①靶点+免疫联合治疗带来了鼓舞人心的结果，提示我们具多种系统疗法值得进一步研究，包括但不限于免疫检查点抑制剂+抗血管生成药物或络氨酸酶抑制剂，新的靶点、不同机制的新型药物、新的联合方案都值得我们尝试（例如更强联合：PD-1抑制剂+靶向+TACE等）；②在晚期病人身上我们看到了很好的疗效，免疫联合模式在早中期肝癌中的应用亦需进行进一步探索，例如免疫联合靶向方案用于肝细胞癌围手术期的治疗；③探索免疫治疗获益的优势人群，寻找能有效预测疗效的生物标志物。
原文参考：
ZhenggangRen,etal.LancetOncol.Jul;22(7):.
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