一年一度的美国临床肿瘤学会（ASCO）大会是临床肿瘤领域水平最高的盛会——年6月，线上举办的ASCO大会以展示癌症基础和临床最新研究为特点，吸引了众多世界一流肿瘤学家参会，来自多个国家的多名医生、研究者和其他相关人员共同分享和探讨了国际前沿科研成果及治疗技术新进展。期间，很多中国学者也发出了自己的声音，将中国实力展现在国际舞台，推动了我国科研技术向“国际引领者”迈进的步伐。
作为一款我国自主原研的抗血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），呋喹替尼获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于转移性结直肠癌（mCRC）的治疗，并被《CSCO结直肠癌诊疗指南（版）》以最高等级的1A类证据、最大力度的Ⅰ级推荐作为mCRC患者三线治疗标准方案，该推荐等级延续至今。本届ASCO大会上，上海中医院顾小强教授团队发表了一项研究报告，探索了呋喹替尼在结直肠癌领域的应用。在这个激动人心的时刻，本报特邀顾小强教授对相关研究成果及抗肿瘤领域的丰富临床经验进行分享。
研究速递呋喹替尼治疗贝伐珠单抗经治失败mCRC患者的单中心、回顾性研究。
既往的III期研究已经证实了呋喹替尼单药治疗的前景，但是该研究中只有30%的患者之前接受过贝伐珠单抗治疗。考虑到目前对呋喹替尼治疗既往经贝伐珠单抗治疗失败患者的综合评价很少，研究者开展了本项研究。
本研究共纳入年3月至年2月期间，在上海中医院就诊的40例mCRC患者，这些患者至少经过二线标准治疗（包括贝伐珠单抗）后失败，予以呋喹替尼（口服5mg，每日1次，用3周停1周）。主要研究终点是总生存期（OS）。次要终点主要包括无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）、客观反应率（ORR）和安全性。
中位OS为8.1个月[95%置信区间(CI):5.-12.]，中位PFS为4.个月(95%CI:3.-5.)，DCR为65%(40例患者中26例为SD)。性别(HR:7.11;95%CI:1.86-27.16,P=0.)、年龄(HR:0.91;95%CI：0.85-0.98,P=0.)、ECOG评分(HR:3.75;95%CI:1.13-12.42,P=0.03)、药物治持续时间(HR:0.62;95%CI:0.48-0.81,P0.)，以及转移部位数量(HR:2.95;95%CI:1.21-7.18,P=0.)与OS显著相关。消除时间因素影响后，Lasso回归分析显示，ECOG和药物周期是OS的危险因素。最常见的不良事件主要为高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、疲劳和腹泻，未见任何新的安全信号。
呋喹替尼治疗贝伐珠单抗经治失败的mCRC患者，显示出可接受的安全性和良好的疗效。未来对于呋喹替尼的研究应集中在精准确定受益人群，并尽可能降低药物毒性。
研究者说顾小强教授上海中医院
上海市抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专委会委员、上海市抗癌协会血管通路专委会委员、上海市生物医药行业协会精准治疗专家委员会委员、国家肿瘤微创治疗产业技术创新联盟微创治疗专委会委员、上海市中西医结合学会肿瘤微创医学专业委员会青年委员
呋喹替尼为贝伐珠单抗治疗失败后的mCRC患者带来显著获益
论坛报：本次ASCO会议上，您和您的团队报告了一项呋喹替尼治疗贝伐珠单抗经治失败的转移性结直肠癌的单中心回顾性研究，首先想请您介绍一下该项研究的具体成果？
顾小强教授：本项研究是国内首个开展的，探索呋喹替尼在贝伐珠单抗治疗失败后mCRC患者中治疗作用的单中心回顾性研究。共计入组40例mCRC患者，中位总生存期（OS）达8.1个月，相比FRESCO研究中的7.69个月进一步延长；中位无进展生存期（PFS）为4.18个月，与FRESCO研究中亚组人群类似。值得一提的是，26名患者疗效评价为疾病稳定（SD），疾病控制率（DCR）为65%。未见疾病缓解（PR）的患者，可能与选择mRECIST作为评效标准有关。很多患者进行TKI治疗后出现肿瘤细胞坏死、肿瘤细胞密度降低、病灶空洞化，虽然存活肿瘤细胞数量减少，但肿瘤体积没有缩小，若更换其他评效标准，可能很大一部分患者会达到PR。
另外，亚组分析数据显示，体能状态较好、年纪较轻、转移病灶数量较少、药物暴露时间较长的患者，OS获益更好。同时，我们在研究过程中观察到，有些能够长期获益的患者，往往不良反应较轻，甚至没有出现不良反应，这也提示不良反应越小的患者，可能预后更好。
研究应从临床实践出发，切实满足患者治疗需求
论坛报：您和您的团队为该项研究倾注了诸多心血，可否请您谈谈当初进行这项研究的初衷？该研究结果会对结直肠癌治疗临床实践带来哪些方面的启发？
顾小强教授：虽然呋喹替尼已经获批上市，但临床实践中仍有很多问题尚未阐明。第一，呋喹替尼上市时，对于mCRC患者的三线标准治疗已有其他TKI药物，对于呋喹替尼在中国mCRC患者三线治疗的真实世界应用数据仍未可知。第二，由于上海医保覆盖较早，很多患者在进入三线治疗前已经使用过抗VEGF治疗，对于这部分患者，临床可及的抗VEGFR-TKI疗效非常有限，那么呋喹替尼对于这部分既往接受过抗VEGF治疗的患者，治疗疗效是否更显著也有待进一步探讨。第三，呋喹替尼在中国患者中的使用剂量如何选择亟待探讨。第四，本人作为一名介入科医生，在临床工作过程中，观察到这样一种现象——很多既往接受过抗VEGF治疗的患者，血管造影（DSA）显示肺部和肝部血管明显变细，导致外周阻力增加、血压升高。对于这些患者，后续应用可能会需要加用抗高血压药物进行治疗，这是否会增加药物毒副反应？鉴于此，我们开展了本项临床研究。
本研究结果的发布，可为mCRC患者临床实践中的合理治疗“排兵布阵”带来更多新思考。比如对体能状态较好、副反应较小的患者，延长用药时间或尽早选择TKI药物进行治疗是否可以得到更好获益？鉴于研究中显示抗VEGF治疗并未影响呋喹替尼的疗效，那对于既往使用过抗VEGF治疗的mCRC患者，呋喹替尼可否作为三线治疗的优选？由于mCRC患者在前期一、二线往往采用化疗，三线需要选择对骨髓功能影响较小的治疗方案，而在呋喹替尼的使用过程中未发生严重的骨髓抑制不良反应，符合“Chemo-break”策略理念，可能会给患者的后续治疗带来更为持久的获益。由此可见，呋喹替尼可以满足mCRC患者的治疗需求，为患者带来更多新选择！
安全、可及、疗效佳，奠定呋喹替尼在mCRC三线治疗中的“基石”地位
论坛报：请您基于我国结直肠癌患者治疗现状谈谈，呋喹替尼在三线治疗中的应用地位如何？其作用机制与其它临床可及的三线治疗TKI药物有何不同？
顾小强教授：呋喹替尼作为我国mCRC患者三线治疗中唯一的国产药物，在安全性和可及性方面有显著的优势和保障，且基于FRESCO研究结果，在疗效方面也不劣于其他三线TKI药物，这些都奠定了呋喹替尼在我国CRC患者三线标准治疗中的地位，且作为指南Ⅰ级证据推荐，得到业内广泛认可。
未来，对于呋喹替尼的探索不应止步于此，仍需企业和临床专家全力合作、共同努力，来进一步探索呋喹替尼的更多应用领域。从以往肿瘤治疗经验可知，任何单药治疗疗效都会达到瓶颈，因此未来有必要深入探索呋喹替尼联合化疗、免疫治疗等联合治疗方案，以期能够为患者带来更好获益。此外，呋喹替尼治疗进展后，通过联合口服化疗药物是否能继续获益？更早在一、二线治疗中使用呋喹替尼是否会发挥更好的作用？这些都是需要进一步明确的问题。随着更多的探索发现，将使得呋喹替尼能造福更多患者。
呋喹替尼是一种具有高度选择性的肿瘤血管生成抑制剂，其主要作用靶点为VEGFR1/2/3，可以抑制VEGFR磷酸化，从而抑制肿瘤血管生成，最终抑制肿瘤生长。此外，既往的其他研究提示，抗血管生成药物可以通过调控信号通路，重塑免疫“沙漠”微环境，提高免疫治疗疗效。对此，我们也期待呋喹替尼联合信迪利单抗的相关临床研究结果发表，最终阐明其对免疫治疗疗效的影响。
中国医学论坛报编辑｜蔺磐整理
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