天枢观察
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一、肿瘤、癌症与肺癌（一）恶性肿瘤就是癌症（二）癌症成因与细胞不断分裂中基因突变有关（三）癌症的治疗方式（四）小分子靶向治疗药物二、肺癌及CSCO指南中主要治疗方法（一）肺癌是中国和世界发病率最高的癌种（二）小细胞肺癌和非小细胞肺癌（三）肺癌的分期（四）IV期肺癌的治疗（五）IV期肺癌的化疗（六）抗血管生成药物治疗（七）小分子靶向治疗（八）免疫治疗(九)外科治疗(十)放射治疗(十一)支持和姑息治疗三、肺癌主要特殊转移部位的治疗（一）脑转移的治疗（二）骨转移的治疗四、IV肺癌生活质量的影响（一）疼痛（二）呼吸困难（三）深静脉血栓五、相关总结A股市场上，天枢玉衡一直追踪分析主营抗癌仿制药并推出治疗食管癌阿帕替尼（艾坦）、治疗乳腺癌的毗咯替尼（艾瑞妮）创新药的恒瑞医药（.SH），主营非小细胞肺癌第一代EGFR-TKI（表皮生长因子络氨酸激酶抑制剂）埃克替尼（凯美纳）的贝达药业（.SZ），以及正在申请上市第三代EGFR-TKI抑制剂优美替尼的科创板上市公司艾力斯（.SH），针对VEGFR，正大天晴的安罗替尼联和化疗作为一线维持疗法，ORR达68.7%，安罗替尼多项联用药临床研究也展现出突出的疗效；针对ALK，复星医药的复瑞替尼在晚期ALK阳性NSCLC患者中显示出良好的安全性和较高的缓解率。
此外，生产中晚期化疗药物注射用盐酸吉西他滨的哈尔滨誉衡药业（.SZ）等也涉及抗癌药物，港股市场上也上市了一批处于不同临床研究阶段的抗癌药物研发企业。
近日中国医师协会肿瘤医师分会和中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会组织专家对《IV期原发性肺癌中国治疗指南（年版）》的内容进行更新，制定了《IV期原发性肺癌中国治疗指南（年版）》，全文发表在《中华肿瘤杂志》年第1期上。
为此，天枢玉衡根据对恒瑞医药、贝达药业与艾力斯的追踪研究，学习了IV期原发性肺癌中国治疗指南（年版）的相关知识，形成了以下关于肺癌及其主要治疗方法的学习笔记。
肿瘤、癌症与肺癌
肿瘤是指机体在各种致瘤因子的作用下，身体中的局部组织细胞因基因突变而失去控制，发生无限制的变异细胞生长而形成的新生物，一般表现为肿块。
（一）恶性肿瘤就是癌症
肿瘤分为良性和恶性两大类，良性肿瘤生长缓慢，对人体影响小；恶性肿瘤一般称为癌症，具有增长迅速且向周围组织浸润侵袭及向其他组织转移性等特征。
癌症患者最终会因为癌细胞病灶转移到人体多个部位引发多器官功能衰竭而致人死亡，是目前人类面临的最大的医疗卫生问题，也是最恶性的人类疾病。
表1：肿瘤分类及其特征、治疗方法与弊端及影响与危害
资料来源：作者整理。
癌症具有死亡率高、预后差、治疗费用昂贵的特点，癌症患者通常要承受生存期倒计时这样的巨大的精神压力，以及癌细胞引发的生理痛苦和治疗过程的各种痛苦，尤其是晚期转移到骨髓等后将会产生高达7-9级的癌痛令人难以接受甚至无法用止疼药物控制；癌症是目前最急需解决的人类医疗卫生问题之一。
（二）癌症成因与细胞不断分裂中基因突变有关
大量严肃的学术研究表明：人体细胞更新，受基因控制，新的细胞正常情况下与它替换的、凋亡的细胞是一致；少许变异的细胞也会被免疫清除；但因老龄化和长期外界非正常刺激加速细胞分裂都可能引发基因变异且脱离免疫控制，是引发癌症的因素。
以下是一些癌症领域的重要研究观点：
1.细胞长期分裂中出现基因变异是不可避免的，因此癌症本质上是一种老年病，导致癌症发病率随着年龄增长而显著增加；
2.不良生活方式如长期吸烟、高粉尘环境工作、大气污染严重等导致肺细胞受损加速分裂中基因变异引发肺癌，特别是长期吸烟男性易发肺鳞癌；
3.亚洲家庭妇女长期做饭吸入大量油烟，容易导致肺细胞受损加速分裂而基因变异引发肺腺癌；
4.刺激性食物摄入过多，造成有害物质摄入后在血液中积累过多，淋巴细胞长期受损加速分裂中基因变异导致淋巴癌和胰腺癌；
5.肺结核患者治愈后因肺细胞长期受损加速分裂中基因变异导致晚年容易发生肺癌；
6.经常吃过多肉类和高蛋白食物导致肠道细胞长期受损加速分裂中基因变异导致直肠癌；
7.肝炎和经常大量饮酒容易导致肝细胞长期受损加速分裂中基因变异导致肝癌；HBV病毒携带的乙肝患者几乎晚年都是肝硬化和肝癌；
8.经常饮用过烫的汤汁、开水和吞咽高温食物容易导致食道细胞长期受损加速分裂中基因变异产生食道癌；
9.幽门杆菌感染形成慢性胃炎容易导致胃粘膜细胞长期受损加速分裂中基因变异引发胃癌；
10.经常吃腌制食品、发霉变质食品中富含的致癌物质导致胃粘膜细胞长期受损加速分裂中基因变异引发胃癌；
11.长期紫外线照射或放射性刺激导致皮肤细胞长期受损加速分裂中基因变异引发皮肤癌；
12.人类乳突病毒HPV长期感染宫颈组织细胞受损加速分裂中基因变异诱发宫颈癌；
13.家族有癌症患者的人，其基因突变患癌的几率更高；
14.经常染发、加工石棉等长期接触致癌物质，造成细胞长期受损加速分裂中基因变异引发癌症；
15.心理状态和情绪因素通过影响循环系统和代谢间接免疫系统的工作，也影响到癌症患者的病情演变；
16.早期癌症可以通过手术切除，因此定期筛查（低剂量螺旋CT筛查肺癌、肠镜筛查肠癌等）、及早发现是预防和治疗癌症的关键，尤其对于患癌的高危人群而言这是黄金法则。
受生活方式、环境的变化及工作压力的增大等各种客观因素的影响，全球癌症的发病人数从年至今一直稳步提高，到年，全球新发人数为1,.9万人，预计到年，全球癌症新发人数将达到2,.2万人，年至年复合年增长率预计为2.5%。
图1：世界、美国和中国癌症发病率前十名的癌症种类及病例数（年）
数据来源：Frostsullivan。
美国年癌症新发人数为.5万人，年至年的年复合增长率为1.0%，预计年美国将有.7万名新发癌症患者。
中国新发癌症病例增长率在过去5年中超过了全球和美国同期水平，预计在未来5年，随着人均寿命延长和人口老龄化进程，中国的癌症新发人数仍将高速增加。在年中国新发癌症患者人数达到了.5万人，年至年的复合年增长率为2.8%，预计年中国将会有.5万名新发癌症患者。
根据Frostsullivan对中国和美国的相关调查，美国的癌症患者总体5年生存率（67.1%）比中国（40.5%）高26.6%。造成此差别的原因有美国医疗系统对患者有更为科学的癌症初筛和早期干预，以及对包括靶向药在内的先进药品和医疗技术的广泛使用。
（三）癌症的治疗方式
随着技术的发展，目前癌症的治疗方法分为五大类：手术、放疗、化疗、靶向治疗以及免疫疗法。
图2：癌症治疗方式的发展历程
资料来源：Frostsullivan咨询。
1.手术治疗适合处于癌症早期的患者
手术作为最初的癌症治疗模式，适用于一部分恶性实体瘤，可以提高癌症患者的生活质量，然而却无法应用于白血病或已经扩散的晚期癌症。早期筛查提前发现癌症早期情况，是能够选用手术治疗和提高手术治疗效果的关键。但是对于肺癌，通常有症状才发现时已经处于扩散后的晚期，所以手术通常不适用。
2.放疗及化疗的治疗作用有限但副作用很大
随后，放射性治疗以及化学药物治疗带来癌症疗法的第一次变革，两种方法可以单独使用或者联合使用，为更多的癌症患者带来了可及的疗法。
目前化疗主要采用含卡铂顺铂等铂类药物联合紫杉醇、培美曲塞二钠等抗代谢化学药物，大量阻止和破坏癌细胞繁殖扩散，但是对人体正常细胞的伤害也是同样的；因此化疗受到人体耐受程度的制约，而且化疗不一定能够持续阻止癌细胞繁殖和扩散。
而放疗主要采用局部实施放射性集中辐射，有针对性的毁伤癌细胞并阻止或抑制其繁殖扩散，但一些癌细胞如肺腺癌对放射性照射并不敏感，也就是放疗对这些癌细胞无效；而且人体正常细胞对放疗破坏的耐受程度也是有限的，放疗的剂量和强度不能超过人体的耐受程度。
放疗和化疗还会影响癌细胞附近的正常细胞，往往伴随着不可避免的副作用，放疗和化疗不可避免的导致正常细胞受损而脱发、肥胖，血液中白细胞急剧减少，人体免疫系统和其他组织功能受损。很多癌症患者身体根本无法承受过多次数的化疗和放疗，而且癌症晚期很多情况下放疗或者化疗根本阻止不了癌细胞的生长和扩散。
3.靶向治疗效果好但耐药性导致有效期短
靶向治疗仅作用于和肿瘤生长相关的靶点，一般采用针对性的化学抑制剂从癌细胞生长机制上抑制癌细胞生长并促使其凋亡以降低危害，因此不会伤害正常细胞或损伤很小，具有针对性强、特异性高、副作用小等优点。但是通常会在使用一定期限后，由于癌细胞进一步发生基因突变而使得抑制剂失效，从而产生耐药性，导致靶向药物失效。
因此，靶向治疗药物的关键是找准基因突变的靶点，开发出有针对性抑制癌细胞生长的关键性抑制剂，然后随着新的基因突变而继续开发抑制剂抑制癌细胞生长。
例如，肺癌中约85%是非小细胞肺癌（NSCLC），而NSCLC中有40%-50%是表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）发生
4.免疫疗法昂贵但效果不确定
免疫疗法可分为非特异性治疗和肿瘤抗原特异性治疗两大类：其中
（1）非特异性免疫治疗主要通过增强机体自身的免疫系统来攻击癌细胞，治疗方法主要为细胞因子刺激治疗和免疫检查点单抗治疗；
（2）肿瘤抗原特异性免疫治疗则是通过分离有效的免疫活性细胞，在体外进行扩增和功能筛选，再回输给患者，增加了免疫细胞的数量，增强了免疫细胞的特异性，治疗方法包括肿瘤疫苗和过继性免疫细胞治疗（如CAR-T）。
免疫疗法多数属于个体化治疗，效果因人而异，具有很强的不确定性。
表2：5种癌症治疗方法的优劣势对比
资料来源：Frostsullivan。
可以肯定的是，除了一些癌症早期患者可以通过手术治疗后长期不复发外，多数癌症选择适当的治疗方式无非是延长生存期而一般无法根治。
所以，治疗癌症在现阶段主要目的是延长发病后的生存期和提高生存期的生活质量，而非根治癌症。这是悲催但是无奈的现实。
（四）小分子靶向治疗药物
靶向治疗药物能够抑制癌症特定基因、蛋白质、或有助于癌症生长或生存的微环境等，从而抑制或阻断肿瘤进展。
癌症的靶向治疗通常分为两种，抗体类药物以及分子靶向药物。分子靶向药物可以简单分类为大分子药物和小分子药物，其中大分子药物一般为分子量较大的蛋白质，特异性强，一般为细胞外作用；而小分子药物分子量较小，药物可以进入细胞内部作用，药物稳定性强于大分子药物。
年，全球小分子靶向药市场规模达到了.4亿美元。预计到年，该市场规模将达到.7亿美元，年至全球小分子靶向药物市场复合年增长率预计为12.6%；预计到年，全球小分子靶向药物市场将达到1,.4亿美元，年至年全球小分子靶向药物市场复合年增长率预计为9.0%。
其中小分子靶向药物是通过化学合成、以肿瘤细胞的特异性突变基因作为靶点的药物。与传统抗癌化疗药物相比，小分子靶向药特异性更高。化疗药物由于系统毒性较大，通常会在作用于癌细胞的同时，杀死其它人体健康细胞；而小分子靶向药物可以特异性针对癌细胞，从而减少对其它健康细胞的影响。因此，小分子靶向药物较传统化疗药物安全性更高、副作用更少。
年，首个小分子靶向抗癌药伊马替尼在中国上市，开启了小分子靶向抗癌药的黄金时代，随后平均每年有1-2个小分子靶向药上市，在疗效、克服耐药性、降低副作用等方面的表现持续升级。作用靶点也从Bcr-Abl扩展到EGFR、ALK、VEGFR及多靶点作用。在现已知的众多靶点中，已有很多靶点被开发成为重要的抗肿瘤治疗药物，同时仍有许多靶点需要更加深入的研究和开发。
表3：各癌种（不含肺癌）的主要小分子靶向药概览
癌种
靶点
药物通用名
商品名
企业
结直肠癌
RET
KIT
VEGFR-1/2/3
瑞戈非尼
拜万戈
Stivarga
拜耳股份有限公司
VEGFR-1/2/3
呋喹替尼
爱优特
Elunate
和记黄埔医药（上海）有限公司
乳腺癌
HER2
拉帕替尼
泰立沙
Tykerb
葛兰素史克（中国）投资有限公司
毗咯替尼
艾瑞妮
江苏恒瑞医药股份有限公司
奈拉替尼
Nerlynx
北海康成制药有限公司
PARP-1/2/3
奥拉帕利
利普卓
Lynparza
阿斯利康投资（中国）有限公司
mTOR
依维莫司
飞尼妥
Afinitor
诺华股份有限公司
CDK
哌柏西利
爱博新
Ibrance
辉瑞制药有限公司
食管癌
VEGFR-2
阿帕替尼
艾坦
江苏恒瑞医药股份有限公司
胃肠道间质瘤
RET
KIT
VEGFR-1/2/3
瑞戈非尼
拜万戈
Stivarga
拜耳股份有限公司
BCR-ABLPDGFRc-KIT
伊马替尼
格列卫
Gleevec
诺华股份有限公司
VEGFR-1/2/3
舒尼替尼
索坦
SUTENT
辉瑞制药有限公司
mTOR
依维莫司
飞尼妥
Afinitor
诺华股份有限公司
肝细胞癌
VEGFR-1/2/3
KITRET
仑伐替尼
乐卫玛
Lenvima
卫材（中国）投资有限公司
VEGFR-1/2/3RET/PTCBRAF
索拉非尼
多吉美
Nexavar
拜耳股份有限公司
RET
KIT
VEGFR-1/2/3
瑞戈非尼
拜万戈
Stivarga
拜耳股份有限公司
卵巢癌
PARP-1/2/3
奥拉帕利
利普卓
Lynparza
阿斯利康投资（中国）有限公司
PARP
尼拉帕利
则乐
Zejula
再鼎医药（上海）有限公司
甲状腺癌
VEGFR-1/2/3RET/PTCBRAF
索拉非尼
多吉美
Nexavar
拜耳股份有限公司
肾癌
VEGFR-1/2/3RET/PTCBRAF
索拉非尼
多吉美
Nexavar
拜耳股份有限公司
VEGFR-1/2/3
舒尼替尼
索坦
SUTENT
辉瑞制药有限公司
VEGFR-1/2/3
KIT
仑伐替尼
乐卫玛
Lenvima
卫材（中国）投资有限公司
RET
mTOR
依维莫司
飞尼妥
Afinitor
诺华股份有限公司
黑色素瘤
BRAF
维罗非尼
佐博伏
Zelboraf
罗氏（中国）投资有限公司
MEK
曲美替尼
迈吉宁
Mekinist
诺华股份有限公司
BRAF
达拉非尼
泰菲乐
Tafinlar
诺华股份有限公司
淋巴瘤
BTK
伊布替尼
亿珂
Imbruvica
强生（中国）投资有限公司
泽布替尼
百悦泽
Brukinsa
百济神州（苏州）生物科技有限公司
Proteasome
硼替佐米
万珂
Velcade
苏州特瑞药业有限公司
HDAC
西达本胺
爱谱沙
深圳微芯生物科技股份有限公司
白血病
BCR-ABLPDGFRc-KIT
伊马替尼
格列卫
Gleevec
诺华股份有限公司
BCR-ABLc-KIT
达沙替尼
施达赛
Sprycel
百时美施贵宝（中国）投资有限公司
BCR-ABLc-KIT
尼洛替尼
达希纳
Tasigna
诺华股份有限公司
资料来源：NMPA，艾力斯公司