晚期HCC患者一线接受阿特珠单抗贝伐珠

肝细胞癌(HCC)是原发性肝癌中最常见的类型；HCC是全球癌症相关死亡的第四大常见原因。亚洲是世界上HCC发病率最高的国家之一。乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒慢性感染是HCC的主要病因。

全身治疗是难治性或不适合经动脉化疗栓塞的中晚期HCC的主要治疗方法。基于一项1b期研究的可喜结果，3期IMbrave试验中研究了阿特珠单抗（一种PD-L1抑制剂）与抗VEGF抗体贝伐珠单抗联合治疗作为uHCC的一线治疗。在该试验中，与索拉非尼相比，阿特珠单抗-贝伐珠单抗治疗显著改善了中位OS（未达到vs.13.2个月；HR0.58，p0.）、中位PFS（6.8vs.4.3个月；HR0.59，p0.）和ORR(27vs.12%，p0.)，根据RECISTv1.1评估。此外，与接受索拉非尼治疗的患者相比，阿特珠单抗-贝伐珠单抗治疗患者的生活质量和功能也得到改善。阿特珠单抗-贝伐珠单抗是第一种OS获益显著优于索拉非尼的疗法，于年5月被美国FDA批准作为uHCC患者的一线疗法。

随着阿特珠单抗-贝伐珠单抗成为一线标准治疗，uHCC的治疗格局发生了变化，其中一个紧迫的挑战是阿特珠单抗-贝伐珠单抗一线治疗出现疾病进展后的最佳治疗方案顺序。因此，我们进行了一项多国、多中心、回顾性分析，对此类患者的后续治疗进行了分析。

患者

根据美国肝病研究协会的标准，采用病理学或无创评估确诊，该回顾性分析纳入了不可切除的HCC患者，并在阿特珠单抗-贝伐珠单抗治疗期间疾病进展后接受全身治疗。患者来自峨山医学中心（韩国首尔）、医院（香港）和国家癌症中心（新加坡）。通过审查病历回顾性获得患者基线特征、治疗史、肿瘤缓解和生存结局的临床数据。本研究获得了每个参与中心的机构审查委员会（峨山医学中心[IRB编号-]、医院[IRB编号-]和国家癌症中心[IRB编号-]）的批准，并按照机构研究委员会的伦理标准和最新的赫尔辛基宣言进行。

治疗

所有患者既往均接受过阿特珠单抗-贝伐珠单抗联合治疗。一部分是参加1期GO或3期IMBrave试验接受给药，另一部分是未参加试验在日常临床中给药。由于1期GO试验的F组允许在阿特珠单抗单药治疗进展后交叉至阿特珠单抗-贝伐珠单抗联合治疗，因此本研究还纳入了接受阿特珠单抗单药治疗后接受阿特珠单抗-贝伐珠单抗联合治疗的患者。给药剂量为，阿特珠单抗mg+贝伐珠单抗15mg/kg每3周一次静脉给药。

经阿特珠单抗-贝伐珠单抗治疗后出现肿瘤进展（根据RECISTv1.1定义），根据主治医生的判断进行后续全身治疗。每种药物的给药方案遵循相应关键3期临床研究中的方案，治疗持续至疾病进展或出现不可接受的毒性。

评价

每6-8周或者在怀疑疾病进展时，使用多相ct和/或MRI评估肿瘤缓解（RECISTv1.1）。根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准第5.0版评价不良事件。

统计分析

分类和定量资料分别采用χ2或Fisher确切概率法和Mann-WhitneyU检验进行比较。使用RECISTv1.1评估ORR和DCR。PFS为从开始二线治疗的日期至疾病进展或全因死亡的日期，以先发生者为准。OS从开始二线治疗日期至全因死亡日期。采用Kaplan-Meier法估计生存曲线，log-rank检验进行比较。认为p值0.05具有统计学显著性。使用SocialSciencesversion22.0(IBM,Armonk,NY,USA)进行所有统计分析。

患者

研究期间，71例患者在3家机构接受了阿特珠单抗-贝伐珠单抗治疗，5例患者仍在接受阿特珠单抗-贝伐珠单抗治疗。其中，根据RECISTv1.1，63例患者因影像学进展而停用阿特珠单抗-贝伐珠单抗，而另外3例患者因肿瘤进展以外的原因而停止治疗（图1）。共有49例患者(74.2%)在阿特珠单抗-贝伐珠单抗治疗失败后接受后续治疗，并纳入本分析。

表1总结了患者的基线特征。所有患者均接受MKI，包括索拉非尼(n=29，59.2%)、仑伐替尼(n=19，38.8%)或卡博替尼(n=1，2.0%)。患者中位年龄为60岁（范围：37-80岁），73.5%的患者为男性。所有患者均为Child-PughA级肝功能和BCLCC期，大多数患者(n=41，83.7%)为乙型肝炎病毒相关HCC。既往阿特珠单抗-贝伐珠单抗治疗的中位持续时间为3.5个月（范围，0.7–27.5），6例(12.2%)患者在阿特珠单抗单药治疗进展后接受了阿特珠单抗-贝伐单抗联合治疗。与接受仑伐替尼治疗的患者组相比，接受索拉非尼治疗的患者组的男性比例更高（86.2%vs.52.6%，p=0.）、转移性淋巴结数量更多（48.3%vs.0，p0.）、TACE既往治疗史增加（72.4%vs.36.8%，p=0.）。与索拉非尼组相比，仑伐替尼组既往阿特珠单抗-贝伐珠单抗治疗的中位持续时间较短（2.0个月[范围，0.7-8.0个月]vs.4.9个月[范围，1.5-27.5个月]，p0.）。两组之间的其他基线特征无显著差异。

二线MKI疗效

二线MKI的肿瘤缓解总结见表2。总体而言，分别有3例(6.1%)、28例(57.1%)和14例(28.6%)患者发生部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)，没有患者达到完全缓解。所有达到PR的患者均接受了仑伐替尼治疗。总体ORR为6.1%，仑伐替尼组的ORR高于索拉非尼组(15.8vs.0%，p=0.06)。总体DCR为63.3%，两组之间的DCR无显著差异(62.1vs.63.2%，p=1.)。中位随访时间11.0个月（95%CI,4.7-17.3），中位PFS和中位OS为3.4个月(95%CI1.8-4.9)和14.7个月(95%CI8.1-21.2)。仑伐替尼组的中位PFS显著长于索拉非尼组（中位PFS，6.1个月[95%CI，1.6-10.5]vs.2.5个月[95%CI，1.3-3.8]；p=0.）。然而，仑伐替尼组和索拉非尼组的中位OS没有差异（中位OS，16.6个月[95%CI，3.6-29.6]vs.11.2个月[95%CI，2.7-19.6]；p=0.）。

患者

研究期间，71例患者在3家机构接受了阿特珠单抗-贝伐珠单抗治疗，5例患者仍在接受阿特珠单抗-贝伐珠单抗治疗。其中，根据RECISTv1.1，63例患者因影像学进展而停用阿特珠单抗-贝伐珠单抗，而另外3例患者因肿瘤进展以外的原因而停止治疗（图1）。共有49例患者(74.2%)在阿特珠单抗-贝伐珠单抗治疗失败后接受后续治疗，并纳入本分析。表1总结了患者的基线特征。所有患者均接受MKI，包括索拉非尼(n=29，59.2%)、仑伐替尼(n=19，38.8%)或卡博替尼(n=1，2.0%)。患者中位年龄为60岁（范围：37-80岁），73.5%的患者为男性。所有患者均为Child-PughA级肝功能和BCLCC期，大多数患者(n=41，83.7%)为乙型肝炎病毒相关HCC。既往阿特珠单抗-贝伐珠单抗治疗的中位持续时间为3.5个月（范围，0.7–27.5），6例(12.2%)患者在阿特珠单抗单药治疗进展后接受了阿特珠单抗-贝伐单抗联合治疗。与接受仑伐替尼治疗的患者组相比，接受索拉非尼治疗的患者组的男性比例更高（86.2%vs.52.6%，p=0.）、转移性淋巴结数量更多（48.3%vs.0，p0.）、TACE既往治疗史增加（72.4%vs.36.8%，p=0.）。与索拉非尼组相比，仑伐替尼组既往阿特珠单抗-贝伐珠单抗治疗的中位持续时间较短（2.0个月[范围，0.7-8.0个月]vs.4.9个月[范围，1.5-27.5个月]，p0.）。两组之间的其他基线特征无显著差异。

安全性特征

治疗相关不良事件(TRAE)见表3。在42例(85.7%)患者中观察到任何级别的TRAE。常见的任何等级TRAE包括手足综合征(HFS)(n=26，53.1%)、疲劳(n=14，28.6%)、高血压(n=14，28.6%)、腹泻(n=12，24.5%)、天冬氨酸或丙氨酸转氨酶升高(n=12，24.5%)和血小板减少症(n=10，20.4%)。索拉非尼组的HFS显著高于仑伐替尼组(69.0vs.26.3%，p=0.)，而仑伐替尼组似乎比索拉非尼治疗患者更容易出现疲乏和高血压（疲乏；42.1vs.17.2%，p=0.和高血压；42.1vs.17.2%，p=0.）。1例接受卡博替尼治疗的患者出现3级HFS；2级腹泻、疲乏和血小板减少症；以及1级高血压、厌食和贫血。8例(16.3%)患者发生3级TRAE。索拉非尼(n=3)和卡博替尼(n=1)患者中最常见的3级TRAE均为HFS(n=4，8.2%)。未发生4级TRAE或治疗相关死亡。

后续治疗

36例患者(73.5%)发生RECISTv1.1定义的疾病进展。在这些患者中，28例(77.8%)接受了后续全身治疗（表4）。最常用的药物是瑞戈非尼(n=16，57.1%)，其次为索拉非尼(n=8，28.6%)、纳武利尤单抗(n=2，7.1%)、仑伐替尼(n=1，3.6%)和雷莫芦单抗(n=1，3.6%)。索拉非尼组和仑伐替尼组接受更多线全身治疗的患者比例无显著差异(78.3%vs.75.0%，p=0.)。大多数索拉非尼治疗期间进展的患者接受瑞戈非尼治疗(n=16，88.9%)，而大多数仑伐替尼治疗期间进展的患者接受索拉非尼治疗(n=7，77.8%)。1例接受卡博替尼治疗的患者随后接受了既往索拉非尼治疗。

阿特珠单抗-贝伐珠单抗联合治疗是晚期HCC患者的新标准治疗，临床结局优于索拉非尼。本研究中所有患者均接受二线MKI治疗，包括索拉非尼、仑伐替尼和卡博替尼，根据RECISTv1.1，ORR为6.1%，中位PFS为3.4个月，中位OS为14.7个月。一线索拉非尼治疗失败后，瑞戈非尼和卡博替尼治疗的中位PFS为3-5个月，中位OS约为10个月。因此，我们的数据表明，在接受阿特珠单抗-贝伐珠单抗治疗疾病进展的uHCC患者中，后续MKI治疗可提供具有临床意义的疗效，索拉非尼(59.2%)和仑伐替尼(38.8%)（之前获批作为一线治疗的药物）是阿特珠单抗-贝伐珠单抗治疗失败后最常用的二线治疗药物。

本研究中索拉非尼和仑伐替尼的疗效结局与这些药物作为一线治疗的前瞻性和真实世界的研究结果一致。虽然接受索拉非尼和仑伐替尼治疗的患者的DCR相似（62.1%与63.2%），但所有达到PR的患者均接受仑伐替尼治疗，仑伐替尼组(15.8%)根据RECISTv1.1评估的ORR有高于索拉非尼组(0%)的趋势。此外，与接受索拉非尼治疗的患者相比，接受仑伐替尼治疗患者的中位PFS显著更佳（6.1个月vs.2.5个月）。然而，接受仑伐替尼和索拉非尼治疗患者之间的中位OS没有差异。两组治疗进展后的后续治疗无差异。这些结果（即ORR和PFS更佳，但OS相似）与一线REFLECT试验的结果相似。但是，由于该研究是回顾性研究，并且样本量小，两组之间的患者特征不平衡，需要应谨慎解释以上结果。

阿特珠单抗-贝伐珠单抗一线治疗后给予索拉非尼和仑伐替尼的安全性特征与既往III期试验报告的安全性特征相当。既往研究表明，即使在停用ICI后，残留免疫应答也会延长，因此可能会有潜在的非预期毒性。然而，在本研究中使用索拉非尼或仑伐替尼未观察到新的安全性问题，并且不良事件大多可通过适当的支持治疗进行管理。

在新的一线标准阿特珠单抗-贝伐珠单抗治疗时代，需要有效的治疗序列，因为IMBrave试验中阿特珠单抗-贝伐珠单抗的中位PFS为6.8个月，19.6%的患者最佳缓解为PD。虽然在我们的研究人群中，既往阿特珠单抗-贝伐珠单抗治疗的中位持续时间为3.5个月，低于IMBrave试验，反映了侵袭性肿瘤的性质，但是二线MKI仍然获得了不错的中位PFS(3.4个月)和中位OS(14.7个月)。一线治疗后疾病进展的OS相对延长，进一步证实了后续有效治疗的重要性。

目前，许多联合方案作为uHCC的一线治疗正在开展III期研究。在不久的将来，多种联合治疗方案，包括ICI加各种类型的靶向药物或使用不同ICI的联合治疗可能成为uHCC的一线治疗。连续护理的概念应用于uHCC的管理，并从全身治疗开始就制定有效的治疗序列策略非常重要。

据我们所知，这是第一份在uHCC患者接受阿特珠单抗-贝伐珠单抗治疗进展后对后续治疗进行调查的报告。但是由于患者数量较少，导致研究的统计学把握度不足，无法进行预后因素的多变量分析。此外，我们的研究无法分析其他可能的二线治疗（如瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫芦单抗）的临床结局，因为除1例患者外，所有患者均接受索拉非尼或仑伐替尼治疗。

晚期HCC患者接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗后出现疾病进展，采用MKI（主要是索拉非尼和仑伐替尼）进行二线治疗显示出相似的疗效和可控制的毒性。有必要进行进一步研究，以确定A+T治疗失败后的最佳治疗顺序。

参考文献:YooC,etal.LiverCancer.Apr;10(2):-.

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