医院的T.C.Lam等开展了一项开放式标签、单臂二期临床试验（NCT）。
※入排标准
入组标准：至少一种EGFR-TKI治疗发生疾病进展的IIIB或IV期EGFR突变NSCLC，如果有TM突变，则需已经奥希替尼治疗；PS评分0-1分；预期生存期大于3个月；至少一个可测量的病灶（RECISTV1.1标准）。
排除标准：化疗史；入组筛选4周前需要激素治疗的不稳定/有症状脑转移；正在使用激素或其它免疫抑制药物；2年内需要治疗的自身免疫性疾病；活跃的病毒性肝炎；活跃的间质性肺病；有静脉激素治疗的肺炎史。
※临床方案阿替利珠单抗（Atezolizumab）mg，贝伐珠单抗7.5mg/kg，培美曲塞mg/m2，卡铂AUC5，每三周一次。四药联合6个疗程后，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞维持治疗直至疾病进展或无法耐受不良反应或其它原因。
阿替利珠单抗和贝伐珠单抗不允许减量，但如果发生严重或威胁生命的治疗相关不良反应时，可以停药。培美曲塞和卡铂可以根据不良反应进行剂量调整。
影像检查于头18周，每6周一次；18周后至一年内，每9周一次；1年后，每12周一次。
PD-L1表达的检测采用Dako22C3PD-L1试剂盒。
临床研究主要终点为客观有效率（ORR），次要终点为无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）和总生存期（OS）。
※基线特征
40例EGFR突变NSCLC，中位年龄61.5岁；男性50%；无吸烟史15%；ECOGPS评分：0分17.5%，1分62.5%，2分20%；腺癌85%；稳定脑转移22.5%；肝转移15%；PD-L1表达：21例（52.5%）1%，9例（22.5%）1-49%，4例（10%）50%，6例未知；EGFR突变亚型：42.5%Del19，55%LR，55%TM，2.5%GX；EGFR-TKI史：47.5%吉非替尼，60%厄洛替尼，20%阿法替尼，57.5%奥希替尼，60%使用过2种以上EGFR-TKI。
※临床疗效
截至年10月22日，中位随访时间17.8月，仍有6例患者留在组内，34例已退组，其中1例因不良反应。
客观有效率62.5%，疾病控制率%，中位至缓解时间5.0月（范围2.8-8.0月），中位无进展生存期9.4月，中位缓解持续时间5.2月，一年生存率72.5%，中位总生存期仍未到达。
亚组分析：奥希替尼史患者的PFS较短，HR0.47，p=0.04；Del19突变相对21LR突变患者的PFS较短，HR0.55，p=0.09；PD_L1表达和基线脑转移对PFS无影响。
33例疾病进展的患者中，12例（36.4%）为脑转移进展，其中7例的进展病灶仅为脑部。未发现基线脑转移与脑转移进展的相关性。
22例基线脑转移患者中，2例仍在组内治疗中，1例在7.4月时因多发性神经病退组，3例脑转移进展（6.4月，8.4月和10.3月），3例颅外病灶进展（5.4月，12.1月和15.8月）。
※安全性和毒性
15例（37.5%）发生3-4级治疗相关不良反应，其中1例导致永久停药。1例70岁男性患者在疾病进展3周后发生5级急性冠脉综合征。
治疗相关不良反应为高血压（1-2级27.5%），发热（非中性白血球缺乏）（1-2级15%，3-4级12.5%），恶心和呕吐（1-2级10%），血栓栓塞症（3-4级5%，5级2.5%），蛋白尿（1-2级10%，3-4级2.5%），血小板缺少（1-2级2.5%，3-4级2.5%），中性粒细胞减少（1-2级5%），鼻衄（1-2级5%），昏厥（1-2级5%，3-4级5%），低钠血症（1-2级2.5%，3-4级2.5%），蜂窝组织炎（3-4级2.5%），气胸（3-4级2.5%）。15例（37.5%）患者发生免疫相关不良反应：甲状腺功能亢进（1-2级15%），甲状腺功能减退（1-2级7.5%），肾上腺功能减退（1-2级7.5%），肝炎（1-2级5%，3-4级2.5%），多发性神经病（3-4级2.5%）。
※后续治疗
34例退组患者中，有3例对转移病灶进行了穿刺，其中1例确认为转小细胞肺癌；24例（其中22例为血液样本）做了二代测序，TM45.8%，Del.7%，LR39.1%，CS、EXON19ES、BRAF突变和MET扩增各1例（4.2%），TP.3%，其余见表4。
29例（85.3%）患者接受了系统治疗，中位治疗方案数目为1，其中28例再挑战EGFR-TKI，主要为奥希替尼（19例，55.9%），其次为阿法替尼（8例，23.5%）和第一代TKI（5例，14.7%）。
EGFR-TKI单药再挑战的中位无进展生存期为4.0月，EGFR-TKI联合方案的中位无进展生存期为5.8月。
EGFR-TKI再挑战的主要不良反应为皮肤毒性（61%）和胃肠道毒性（47%），绝大多数为1-2级，仅2例3级皮炎和腹泻。
※讨论相对IMPower研究方案，本研究的贝伐珠单抗剂量减半，而且培美曲塞较紫杉醇温和，疗效相近，而不良反应显著降低（3-4级不良反应37.5%vs56.7%，因不良反应停药比例2.5%vs33.8%）。
本研究的免疫相关不良反应与IMPower类似，而未发现另一种PD_L1抑制剂度伐利尤单抗（Durvalumab）联合奥希替尼发生的高比例间质性肺炎（38%）或联合吉非替尼研究中的高比例肝酶紊乱。
28例再挑战EGFR-TKI的数据不错，值得