1.试验药物简介
Atezolizumab是罗氏研发的抗PDL-1单克隆抗体，Enzalutamide（恩杂鲁胺）是口服类雄激素受体拮抗剂。
本试验的适应症是转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。
2.试验目的
此研究将评估转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中atezolizumab与enzalutamide联合用药对比enzalutamide单独用药的疗效、安全性和药代动力学。
3.试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：III期
设计类型：平行分组
随机化：随机化
盲法：开放
试验范围：国际多中心
试验人数：总体人，中国40人
4.入选标准
1签署知情同意书
2年龄≥18岁
3研究者判断其能遵守研究方案
4ECOG体能状态为0或1
5预期生存时间≥3个月
6组织学确诊的前列腺腺癌:疾病必须为不能根治（没有治愈性干预治疗的机会）的转移性或局灶限制性不可手术的疾病。治疗时出现神经内分泌分化但并非原发性小细胞特征的患者是合格的。
7已知去势抵抗性疾病，定义为符合所有以下标准：筛选访视时去势血清睾酮水平≤50ng/dL（1.7nmol/L）；双侧睾丸切除术，或研究期间（包括随访期）以促黄体激素释放激素激动剂或拮抗剂或聚雌二醇磷酸酯维持雄激素阻断治疗。
8药物或手术去势的情况下，筛选前最近一次治疗期间或之后，按照PCWG3标准通过PSA或影像检查确定的疾病进展。研究入选的疾病进展定义为以下三个标准中一个或以上：PSA进展，定义为超过先前参考值（一共至少3个PSA值中的最低初始值）1ng/mL（μg/L）的两次PSA升高，其中每次进展测量至少间隔1；由实体瘤缓解评价标准版本1.1（RECISTv1.1）定义的软组织疾病进展；既往正常（1.0cm）的淋巴结在短轴上必须增加≥5mm，则被视为出现进展；骨病进展定义为骨扫描时出现两个或以上新病灶。
9既往接受过一次/一线用于mCRPC的含紫杉烷方案，或拒绝或无资格接受紫杉烷方案：已经接受了含紫杉烷方案用于转移性HSPC治疗的患者是合格的。拒绝或无资格接受含紫杉烷方案的患者，如果他们不打算在知情讨论后6个月内使用细胞毒性化疗，则有资格入选。既往未接受过含紫杉烷方案、且为该方案的合适候选患者的症状性、广泛性内脏疾病患者，应考虑含紫杉烷方案。
10既往接受过一次/一线雄激素合成抑制剂（例如阿比特龙、Orteronel或Galeterone）用于前列腺癌治疗后发生进展：患者必须接受至少28天的一种雄激素合成抑制剂。除了既往采用一次或一线雄激素合成抑制剂治疗前列腺癌，既往第一代抗雄激素药物（例如尼鲁米特、比卡鲁胺）、口服酮康唑、疫苗（例如Sipuleucel-T、prostvacVf）和镭-二氯化物的治疗是被允许的。
11接受双磷酸盐或denosumab治疗的患者必须已经接受稳定剂量给药至少4周。
12可提供来自既往未接受过放射的部位的代表性肿瘤标本，且适用于中心检测程序性死亡-配体1（PD-L1）0的状态:入组研究前，含福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）肿瘤标本的石蜡块（首选），或至少15张含未染色的新鲜切割的连续切片，必须和一份相关病理学报告一同提交。如果只能提供10-14张切片，在与医学监查员讨论并获得其批准后，患者仍可能有资格参加研究。如果不能提供存档肿瘤组织或确定其不可用于所需测试，则必须在筛选时进行活检获取肿瘤组织。安全试行阶段入组的患者将不会采集组织。咨询医学监查员后，来自骨转移瘤的组织也可被接受。
13按下述实验室检测结果定义，有足够的血液学和终末器官功能，这些检查结果需在开始研究治疗前14天内完成。ANC≥1.5×/L（在第1周期第1天前2周内未进行粒细胞集落刺激因子支持治疗），淋巴细胞计数≥0.5x/L，无输血情况下血小板计数≥x/L，血红蛋白≥9g/L，为达到这一标准，患者可输血或接受促红细胞生成素治疗；AST和ALT≤2.5xULN，下列情况除外：确诊肝转移的患者：AST和ALT≤5xULN；血清胆红素≤1.5×ULN，下列情况例外：已知患有Gilbert疾病的患者：血清胆红素水平≤3×ULN；肌酐清除率≥30mL/min（采用Cockcroft-Gault公式计算得出）；血浆白蛋白≥2.5g/dL；对于未接受抗凝血治疗的患者：研究治疗开始前14天内INR或aPTT≤1.5×ULN。
14对于接受抗凝血治疗的患者：稳定的抗凝治疗方案
15对于未经手术绝育的男性：同意保持禁欲（拒绝异性间性交）或采用避孕措施，并同意不捐精，定义如下：女伴有生育能力时，男性患者必须在治疗期间和enzalutamide末次给药后至少3个月内保持禁欲，或使用避孕套加其他避孕方法以使避孕每年失败率＜1%。男性患者在相同时期应禁止捐精。女伴已怀孕时，男性患者必须在治疗期间和enzalutamide末次给药后3个月内保持禁欲或使用避孕套以免接触胎儿。应根据临床研究的持续时间、患者偏好和正常的生活方式评估禁欲的可靠性。定期禁欲（如推算日历法、排卵期法、征状体温避孕法或排卵后安全期避孕法）和性交中断都是不可接受的避孕方法。
16对于入选中国扩展队列的患者，必须为居住在中国的居民。
5.排除标准
1既往Enzalutamide或任何其他更新的激素性雄激素受体抑制剂（例如apalutamide、ODM-）治疗
2研究治疗开始前4周内以任意批准的抗癌治疗，包括化疗、免疫治疗、放射性药物治疗或激素治疗（除了阿比特龙之外）：骨转移瘤或软组织病灶的姑息放疗应在基线影像检查前7天完成。允许以促性腺激素释放激素（GnRH）类似物（GnRH激动剂或GnRH拮抗剂）进行的雄激素去势治疗（ADT）。
3研究治疗前2周内阿比特龙治疗
4入组前4周内使用可能具有抗前列腺癌激素治疗活性和/或已知可降低PSA水平的草药产品（例如塞润榈）
5研究治疗开始前4周内接受其他试验药物治疗或者参加另一项具有治疗目的的临床研究
6计划进行比如放疗（除非在基线影像检查前7天完成）和手术等用于缓解骨痛的姑息治疗程序。适合进行姑息放疗的症状性病灶（例如骨转移瘤或导致神经压迫的转移瘤）应在研究治疗开始前进行治疗。
7提示即将发生骨折的结构不稳定骨病灶
8未控制的胸腔积液、心包积液，或需要反复引流的腹水（一月一次或更频繁）：允许患者留置导管（例如PleurX）。
9未控制的高钙血症，定义为符合以下一个或多个标准：离子钙1.5mmol/L，血清钙12mg/dL，校正血清钙大于ULN（如果血清白蛋白4.0g/dL）。
10已知或疑似脑转移瘤或活动性脑膜炎：允许患者接受硬膜外病灶治疗且无其他硬膜外进展。进一步生长可能会导致功能缺陷或顽固性疼痛的无症状性转移性病灶（例如，当前与脊髓压迫不相关的硬膜外转移瘤），应考虑在研究治疗开始前采取局部治疗，如适用。
11研究治疗开始前5年内出现除mCRPC外其他恶性肿瘤：患有恶性肿瘤但其转移或死亡风险可忽略不计（例如5年中转移或死亡风险5%）的患者可参与本研究，只要这些患者符合所有以下标准：以预期治愈目的进行治疗的恶性肿瘤（例如，充分治疗的基底或鳞状细胞皮肤癌），通过后续影像检查或疾病特异性肿瘤标志物未发现任何复发或转移的证据。
12重大心血管疾病，如纽约心脏病学会心脏疾病（Ⅱ级或更高）、入组前3个月内发生的心肌梗塞或脑血管事件、不稳定性心律失常、或不稳定性心绞痛：已知左心室射血分数（LVEF）低于40%的患者将被排除；已知有冠状动脉疾病、不符合上述标准的充血性心力衰竭或LVEF40-50%的患者，必须接受稳定的治疗方案，并按主治医生的意见进行最优化，必要时可咨询心脏病专家。具临床重大心脏病史（包括解剖结构异常、冠状动脉病、充血性心力衰竭、异常LVEF、心律失常或异常ECG）的患者将被要求在筛选期接受超声心动图检查；临床重大室性心律不齐病史（例如室性心动过速、心室纤维性颤动、尖端扭转型室性心动过速；未放置永久起搏器的MobitzII二度或三度心脏传导阻滞病史；低血压（收缩压＜86mmHg）或心动过缓，筛选访视时心律低于50跳/分钟；未控制的高血压，表现为筛选访视时由静息收缩压＞mmHg或舒张压＞mmHg。
13研究治疗开始前4周内接受过除诊断之外的大型手术，或预期将在研究期间需要接受大型手术。
14导致禁止使用试验药物、影响结果解读、使患者治疗并发症风险增加的任何其他疾病、代谢功能紊乱、体格检查结果或临床实验室结果。
15对嵌合或者人源抗体或者融合蛋白有严重变态反应、过敏反应或者其他超敏反应病史。
16已知对中国仓鼠卵巢细胞生产的生物制品或Atezolizumab制剂中任何成分存在超敏反应。
17活动性自身免疫性疾病或免疫缺陷，或具有上述病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂综合征、Wegener肉芽肿病、干燥综合征、格林－巴利综合征、或多发性硬化，以下情况例外：正在接受甲状腺替代激素治疗、有自身免疫相关甲状腺机能减退病史的患者可入选本研究。正在接受稳定的胰岛素给药方案、血糖得以控制的1型糖尿病患者，经与医学监查员讨论并获得其批准后有资格参加研究。疹、牛皮癣、慢性单纯性苔癣、或仅出现皮肤表现的白癜风（例如，牛皮癣关节炎患者被排除）的患者，如果满足以下全部条件，则有资格参加研究：皮疹必须覆盖少于10%的体表面积；在基线疾病得到良好控制且只需低效力的外用皮质类固醇治疗；在之前12个月中，未出现需要补骨脂素加上紫外线A辐射、甲氨喋呤、维甲酸、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂、或高效力或口服皮质类固醇治疗的基础病症急性恶化。
18既往接受过同种异体干细胞或者实体器官移植
19有特发性肺纤维化病史、组织性肺炎病史（例如，闭塞性细支气管炎）、药物诱导性肺炎病史、特发性肺炎病史，或筛选期胸部CT扫描发现活动性肺炎证据：允许放疗区域存在放射性肺炎（纤维化）病史。
20筛选期HIV检测结果阳性
21活动性乙肝病毒（HBV）感染（慢性或急性），定义为筛选期乙肝病毒表面抗原[HBsAg]检测结果阳性：既往HBV感染或HBV感染已治愈（定义为筛选期HBsAg检测结果阴性且总乙型肝炎核心抗体（HBcAb）检测结果阳性）的患者有资格参加研究。
22活动性丙肝病毒（HCV）感染，定义为筛选期HCV抗体检测结果阳性且随后HCVRNA检测结果阳性：仅对HCV抗体检测结果阳性的患者进行HCVRNA检测。
23活动性肺结核
24研究治疗开始前4周内发生的严重感染，包括但是不限于因感染、菌血症或者严重肺炎的并发症住院治疗
25研究治疗开始前2周内进行治疗性口服或IV抗生素给药：接受预防性抗生素给药（如为预防尿路感染或预防慢性阻塞性肺疾病加重）的患者有资格参加研究。
26研究治疗开始前4周内接受减毒活疫苗治疗，或预期在研究过程中需要此类疫苗
27既往接受过CD激动剂治疗或免疫检查点阻断治疗，包括抗-CTLA-4、抗-程序性死亡-1（PD-1）和抗-PD-L1治疗性抗体。
28开始研究治疗前4周内或药物5个半衰期内（以更短者为准），接受过全身免疫刺激剂治疗（包括但不限于干扰素或白介素-2）
29研究治疗开始前2周内以全身性免疫抑制药物（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子[TNF]-α药物）治疗或预期在研究过程中需要全身性免疫抑制药物治疗，以下除外：接受急性、低剂量全身性免疫抑制药物或一次性脉冲剂量的全身性免疫抑制药物（例如用于治疗造影剂过敏的48小时皮质类固醇给药）治疗的患者有资格参加研究。接受盐皮质激素（例如氟氢可的松）、皮质类固醇治疗慢性阻塞性肺疾病或哮喘，或接受低剂量皮质类固醇治疗直立性低血压或肾上腺功能不全的患者有资格参加研究。允许使用不超过每天10mg泼尼松或泼尼松龙等效剂量的全身性皮质类固醇用于前列腺癌的对症治疗，前提是患者在研究治疗开始前2周内已达到稳定剂量。在研究期间不应有计划让患者逐步减量或增加剂量。作为先前抗癌治疗方案的一部分，正对全身性皮质类固醇逐步减量的患者，必须在研究治疗开始前≥7天接受最后一次给药。
30已知对enzalutamide制剂成分过敏或超敏
31无法吞咽研究治疗药物
32影响研究治疗药物吸收的胃肠道疾病（例如最近3个月内胃切除术或活动性消化性溃疡病）
33研究治疗开始前12个月内癫痫病史或任何可能易诱发癫痫的病症史，包括不明原因的意识丧失或短暂性脑缺血发作
34从研究治疗开始前30天或5个半衰期（以时间较长者为准），直到最后一次enzalutamidePk样本的采集，已经使用或计划使用以下物质：强效CYP2C8和CYP3A4抑制剂，包括但不限于以下：博赛泼维、克拉霉素、考尼伐坦、吉非贝齐、西柚汁、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韦/利托那韦、泊沙康唑、利托那韦、沙奎那韦、特拉匹韦、替利霉素、伏立康唑；强效或中效CYP3A4和CYP2C8诱导剂，包括但不限于以下：抗惊厥药（卡马西平、苯巴比妥、苯妥英）、抗分支杆菌药（利福布汀、利福平、利福喷汀）、阿伐麦布、波生坦、依法韦仑、依曲韦林、莫达非尼、萘夫西林、圣约翰草（贯叶连翘）
6.研究者信息
医院
叶定伟
中国
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中国
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邹青
中国
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郭剑明
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郭宏骞
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罗宏
中国
重庆
重庆
上海交通大医院
薛蔚
中国
上海
上海
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王建业
中国
北京
北京
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王勇
中国
天津
天津
医院
林天歆
中国
广东
广州
本试验信息来自CFDA“药物临床试验登记与公示平台”。
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