SY-片
SY-片
1、合成致死理论：
合成致死（Syntheticlethality）理论由来已久，通俗来讲，指两个非致死基因同时失活将导致细胞死亡的现象。概念最早可以追溯到年，美国科学家卡尔文在果蝇的研究中发现，具有pd和Pdr双基因突变的果蝇不能存活，而这其中任何一个基因单独突变都不会导致果蝇死亡。年，西奥多·多布赞斯基正式提出“合成致死“概念，用来描述这种不同基因之间的互补性致死作用。
科学家们很容易将果蝇中发现的这种现像与肿瘤治疗理论相结合，如果发现肿瘤细胞中存在特定基因A失活，那么用药物抑制它的合成致死搭档基因B，使两者都失活，而健康的体细胞因为有正常的基因A，能够保证正常的生理功能的表达，不会受到药物的伤害，从而只特异性的杀死该类肿瘤细胞。
2、TP53与WEE1合成致死效应：
WEE1是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族中的一员，可通过磷酸化CDK的Thr14和Tyr15位点来抑制CDK激酶的活性，进而抑制细胞进入有丝分裂,为DNA修复提供时间。与WEE1形成合成致死效应的搭档是大名鼎鼎的TP53。对于TP53，相信大家并不陌生，TP53基因翻译的P53蛋白是细胞生长、增殖和损伤修复的重要调节因子。正常情况下，当细胞的DNA受损时，P53蛋白会阻止细胞增殖而停止于G1/S期，直到损伤修复好后才能进入G2期，如不能修复则促进细胞凋亡。因此，TP53属于抑癌基因的范畴，在多种恶性肿瘤中会发生TP53突变，理论上，抑制WEE1，能够在多种癌症上显示抗肿瘤活性。
3、中国速度:
SY-是首药控股自主研发的具有完全知识产权的1类小分子创新药，它是一个新型的高选择性的WEE1抑制剂，可用于治疗多种难治性的实体肿瘤如胰腺癌、卵巢癌、结直肠癌、子宫浆液癌等。
SY-作为一个的高活性、高选择性的WEE1小分子抑制剂，在临床前研究中的对多种类型的肿瘤（包括胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌等实体瘤和急性淋巴细胞白血病，T细胞白血病等血液肿瘤）均有显著的生长抑制作用，尤其是对一些含有p53突变的难治性肿瘤。因此未来在临床适应症广阔，可以为一些高度缺乏小分子靶向药的难治性肿瘤如胰腺癌、卵巢癌等患者提供新型的更有希望的治疗选择，并且切实提高病人的临床获益，降低用药负担。
研究显示，WEE1在多种癌症类型中高表达，比如卵巢癌、胰腺癌、黑色素瘤、乳腺癌、白血病、肝癌、宫颈癌、肺癌、鳞状细胞癌、恶性胶质瘤和成神经管细胞瘤等。由于WEE1在肿瘤细胞周期调控和DNA损伤修复通路中发挥关键作用，因此通过抑制WEE1的活性可以达到良好的肿瘤抑制作用。
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一项评价SY-在晚期实体瘤受试者中安全性、耐受性、药代动力学和有效性的I期临床研究
心善渊招募平
入
选
标
准
1受试者须能理解和自愿签署书面知情同意，并能完成研究程序和随访检查；
2年龄为18～75周岁（含18和75岁）；
3性别：男女不限；
4美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）评分为0-1；
5预期生存期大于3个月；
6经组织学或细胞学确诊，且经标准治疗失败，或无标准治疗方案的晚期实体瘤患者；
7根据实体瘤疗效评估标准（RECIST1.1），至少有一个可评估的肿瘤病灶；
8患者必须具有充分的器官功能（检测前7天内未接受影响以下结果的支持治疗），定义如下：肝功能：无肝转移，血清谷草转氨酶（AST）、血清谷丙转氨酶（ALT）≤3倍正常值上限（ULN），总血清胆红素(TBIL)≤1.5倍ULN；有肝转移，AST、ALT≤5倍ULN，TBIL≤1.5倍ULN；肝癌患者，AST、ALT≤5倍ULN，TBIL≤2.5×ULN，Child-Pugh评分≤7分。骨髓功能：中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.5×/L；血小板(PLT)≥75×/L；血红蛋白(Hb)≥80g/L。肾功能：肌酐清除率≥45mL/min或血清肌酐≤1.5倍ULN。凝血功能：活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN；国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN。
9所有育龄女性首次给药前7天内的血清妊娠试验必须为阴性，且具有生育能力的男性和女性患者必须同意在整个研究期间和最后一次使用试验药物后至少3个月内保持禁欲或采取避孕措施。
排
除
标
准
1在首次给药前4周内接受过化疗、放疗、生物治疗、内分泌治疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗，除外以下几项：亚硝基脲或丝裂霉素C为首次给药前6周内；口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物为首次给药前2周或药物的5个半衰期内（以时间长者为准）；有抗肿瘤适应症的中药为首次给药前2周内。2在首次给药前4周内接受过其他未上市的临床试验药物或治疗；
3在首次给药前4周内接受过主要脏器外科手术（不包括穿刺活检）或出现过显著外伤，或需要在试验期间接受择期手术；
4既往接受过WEE1抑制剂治疗；
5既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到CTCAE5.0等级评价≤1级（研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、2级外周神经毒性等）；
6具有临床症状的中枢神经系统转移或脑膜转移，或有其他证据表明患者中枢神经系统转移或脑膜转移灶尚未控制，经研究者判断不适合入组；
7有临床症状的浆膜腔积液（如胸腔积液、腹腔积液、心包积液等），经内科保守治疗（不包括引流）2周，积液仍进行性增多；
8经最佳治疗后仍存在活动性不受控制的全身性细菌、病毒或真菌感染的受试者；
9活动性乙型肝炎（HBsAg阳性且HBV-DNA＞0IU/ml）、丙型肝炎病毒感染（HCVAb阳性且HCV-RNA＞IU/ml）；HIV抗体阳性；梅毒血清学试验阳性；
10有严重的心脑血管疾病史，包括但不限于：有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞等；静息状态下，3次12导联心电图检查得出的平均QTcF＞ms；首次给药前6个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他3级及以上心脑血管事件；美国纽约心脏病协会（NYHA）≥II级心衰或左室射血分数（LVEF）＜50％；临床未能有效控制的高血压；
11在首次给药前7天内使用过CYP3A4和CYP2D6强效抑制剂或强效诱导剂；
12已知有酒精和/或药物依赖者；
13哺乳期女性受试者；
14存在经研究者判断严重影响胃肠道吸收的状况；
15患有本研究所治疗肿瘤以外的其他恶性肿瘤疾病（除外：治愈且在研究入选前3年内没有复发的恶性肿瘤；完全切除的基底细胞和鳞状细胞皮肤癌；完全切除的任何类型的原位癌）；16研究者认为受试者存在其他严重的系统性疾病史、或其他原因而不适合参加本临床研究。
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