肺癌是临床最常见的恶性肿瘤之一，也是全球范围内肿瘤致死的主要原因。肺癌早期无明显症状，导致多数患者确诊时已处于晚期，失去了早治疗、早获益的机会。长期以来，放射治疗、化疗、靶向治疗等是临床治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的主要手段，但患者的5年生存率仍然偏低。近年来，免疫治疗在晚期肺癌领域初露峥嵘，其中替雷利珠单抗作为我国自主原研PD-1单抗，在肺癌一线治疗中彰显出比肩国际的疗效，为我国晚期肺癌患者带来了新的希望。近期，替雷利珠单抗联合化疗用于晚期非鳞状NSCLC一线治疗的适应证正式获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，开启了肺癌免疫治疗的新时代。本期将通过2例肺腺癌病例的分享，让我们从真实世界感受替雷利珠单抗的良好抗肿瘤优势。
（病例点评专家：王立峰教授；病例分享专家：苏舒医师）
王立峰教授
医学博士主任医师研究生导师
南京大医院肿瘤科行政副主任
肺癌亚专业负责人
医院医院肿瘤科行政主任
医院肿瘤中心高级访问学者
医院（MAYOCLINIC）癌症中心临床访问医生
医院(AOUS)免疫肿瘤科高级访问学者
医院临床访问医生
海峡两岸医药卫生交流协会全国精准医疗专委会常委
CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员
中国生物工程学会肿瘤靶向治疗分会常委
中国肿瘤药物临床研究专委会委员
医院学会生物治疗学专业委员会肺癌学组委员
江苏省医师协会肿瘤化疗与生物治疗医师分会常委
苏舒主治医师
医学博士
医院肿瘤中心
美国波特兰Provindence医学中心肿瘤研究所博士后
主要方向为肿瘤免疫治疗、个体化免疫治疗；主持国家自然科学基金青年项目1项，江苏省自然科学基金1项；在Oncoimunology以及Nature子刊等发表论文多篇；参编《肿瘤个体化与靶向免疫治疗学》、《PersonalizedManagementofGastriccancer》。
病例一病例一基本信息一般资料：患者男性，46岁，于年6月就诊。
主诉：胸闷2月余。
ECOGPS评分：2分。
既往史：慢性乙型病毒性肝炎
个人史：吸烟饮酒史20余年，12支/天；余无特殊。
胸部CT平扫：左肺下叶中央型肺癌伴周围阻塞性肺不张，纵隔及左肺门多发淋巴结转移；左侧肾上腺占位，转移可能，如图1-1所示。
图1-1：基线期胸部CT
骨扫描：全身多发骨病变，结合病史考虑肿瘤多发骨转移，如图1-2所示。
图1-2：基线期骨扫描
电子支气管镜+EBUS病理：（左支气管镜活检标本）：低分化肺腺癌，部分癌组织呈印戒细胞样形态。免疫组化：癌细胞表达TTF-1（+），CK7（+），CK20（-），Villin（-），P40（-），Ki67（约30%+），CDX2（-）；VENTANAanti-ALK（D5F3）肿瘤细胞（-）；对照组织：阳性对照（+），阴性对照（-）。
诊断：左肺腺癌Ⅳ期（肺内、肾上腺、骨），RET基因重排
病例一诊治经过第一阶段：免疫联合化疗
治疗方案：患者于年8月11日开始行培美曲塞+洛铂方案化疗，1周期（C1）后基因检测结果示RET基因重排，于年9月2日、年9月30日，年10月30日调整为替雷利珠单抗+培美曲塞+洛铂治疗，共3周期（C2-C4），治疗期间辅以骨保护治疗；于年12月1日、年1月1日、年2月3日、年3月20日行替雷利珠单抗+培美曲塞方案化疗，共4周期（C5-C8）。
影像学及疗效评价：患者C2（年9月）及C4（年11月）后复查胸部CT，示肺部病灶及肾上腺病灶均较前略缩小，总体疗效评价为疾病稳定（SD）；C6（年2月）及C8复查胸部CT，示肺部病灶及肾上腺病灶均较前稍有缩小，总体疗效评价为部分缓解（PR）。治疗期间CT动态变化如图1-3所示。
图1-3：从左至右分别为治疗前、C2、C4及C6后胸部CT
病例一总结本例患者中年男性，长期吸烟史，因“胸闷”就诊，结合症状及辅助检查结果，明确诊断为低分化腺癌Ⅳ期，确诊时已伴有肺内、肾上腺及骨转移。予患者先后应用“培美曲塞+洛铂（1周期）”、“替雷利珠单抗+培美曲塞+洛铂（3周期）”、“替雷利珠单抗+培美曲塞（4周期）”方案治疗后，定期复查CT结果示肺部原发病灶及肾上腺转移病灶均较前明显缩小，肿瘤标志物，总体稳步下降（如图1-4所示），最终达疗效PR。期间，患者在1周期化疗后因基因检测结果示RET基因重排，当时因国内尚无可及的分子靶向药物，根据既往研究中观察到的RET基因重排患者可在免疫治疗中获益[1]，故予患者联合应用了替雷利珠单抗免疫治疗。患者治疗期间未出现严重不良反应，整体安全性良好，现仍在治疗及密切随访中。
图1-4：治疗期间肿瘤标志物变化趋势
病例二病例二基本信息一般资料：患者女性，54岁，于年9月就诊。
主诉：体检发现肺占位。
现病史：患者年4月因体检发现左肺包块于我院行“左上肺肺叶切除术+淋巴结清扫术”，结合术后病理诊断为左上肺中分化腺癌（T2aN2cM0，Ⅲa期）。术后患者于年5月至年8月接受术后辅助化疗（多西他赛+顺铂），4周期后发现疾病进展。
既往史：慢性乙型病毒性肝炎。
个人史及家族史：无特殊。
ECOGPS评分：1分。
术后病理（年4月）：肿块大小4.5cm×3.5cm×3cm，癌组织侵及肺胸膜；脉管内见癌栓，神经见癌组织侵犯看，支气管脉管内见癌栓；支气管旁淋巴结2/2枚及送检隆突淋巴结4/4枚及肺门淋巴结2/2枚见癌组织转移；送检“左下肺结节”为癌结节。
胸腹部CT（年9月）：双肺多发结节，考虑转移；纵隔及左肺门淋巴结肿大；左侧胸腔积液，两侧肱骨头、锁骨及多发椎体骨质异常，考虑转移。
腹盆部MRI（年9月）：全脊柱多个椎体、附件信号异常，考虑转移性肿瘤；骨盆（双侧股骨头、寤骨翼、甑椎、髄臼、双侧坐骨）多发骨转移瘤。
诊断：左肺腺癌Ⅳ期（肺内、骨），EGFR驱动基因突变（21exonLR）。
病例二诊治经过一/二/三线治疗：化疗、靶向、靶向联合抗血管生成
患者年9月起于外院行一线化疗后进展；年3月起二线服用吉非替尼治疗后缓解时间长达8年；年7月复查两肺小结节较前增多增大，纵隔多发淋巴结，较前增大，再次进展后外周血基因检测报告无TM突变，三线采用靶向联合抗血管生成治疗模式后不到1个月后出现快速进展，遂就诊于我科。
年8月复查示纵隔淋巴结及肺部结节较前仍有增大，出现左侧胸骨上包块，包块进行性增大伴疼痛，颅脑MRI见颅内转移。年9月行肿块穿刺，穿刺病理示转移性或浸润性低分化非小细胞肺癌，结合临床病史考虑肺来源腺癌可能，组织基因检测报告未见TM突变，疗效评价PD；治疗期间病灶动态变化如图2-1所示。
图2-1：从左至右分别为二线治疗稳定期、疾病进展及三线治疗1周期后胸部CT
第二阶段：免疫联合化疗及抗血管生成治疗
治疗方案：患者于年9月至年2月期间行替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇及贝伐珠单抗治疗，共6周期。
影像学及疗效评价：2周期治疗后（年11月）复查左侧胸骨包块较前明显缩小，颅内转移灶消失，疗效评价为部分缓解（PR）；6周期后复查患者病灶较前略有缩小，治疗期间CT及MR动态变化如图2-2、2-3、2-4所示；整体疗效评价为持续PR。
图2-2：上下分别为免疫联合治疗前及2周期后胸部CT
图2-3：从左至右分别为免疫联合治疗前、2周期及6周期后胸部CT
图2-4：从左至右分别为免疫联合治疗前、2周期及6周期后颅脑MRI
病例二总结本例患者既往因左肺腺癌行“左上肺叶切除术+淋巴结清扫术”，术后予“吉非替尼+顺铂”方案进行4周期辅助化疗，但术后5个月即出现了双肺、纵隔淋巴结及骨转移。患者经历了一至三线的化疗、靶向、靶向联合抗血管生成治疗后肺部病灶进展，颅内出现新发病灶。经患者充分知情同意后，四线治疗采用了以替雷利珠单抗为主的免疫联合治疗方案。令人欣慰的是，免疫联合治疗2周期后，患者左侧胸骨上包块较前明显缩小，颅内转移灶也近乎消失。在接下来进行的4周期免疫联合治疗中，患者疗效持续稳定。替雷利珠单抗在此例既往EGFR-TKI治疗失败的IV期肺腺癌患者中充分发挥其抗肿瘤优势。
专家点评肺癌是目前全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其总体的5年生存率仅为20%左右[2-3]。非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型，约占所有原发性肺癌的85％，很多患者在诊断时已是晚期，失去了最佳手术时机。晚期NSCLC的系统治疗经历了化疗、靶向治疗及免疫治疗的时代更迭，患者生存期不断刷新、延长。免疫检查点抑制剂，尤其是PD-1/PD-L1抗体已成为晚期NSCLC一线及后线的标准治疗方案，改变了NSCLC整体治疗格局。且免疫治疗与化疗、抗血管生成治疗等的联合，突破了免疫治疗单药方案对患者PD-L1表达水平的要求与限制，受益人群大为拓展，为晚期NSCLC肺癌患者带来了更多的治疗选择。
本文中分享的病例一患者，初诊时即为左肺腺癌IV期伴肺内、肾上腺以及骨多发转移。完善基因检测结果显示，RET基因重排。RET基因重排型肺癌患者较为罕见，只占肺癌人群的1~2%。由于RET融合患者的分子特征独特，并且考虑到样本量的限制，这些分子特征与临床生存预后的相关性尚不清楚。病例一患者初诊时国内尚无可及的针对RET靶点的分子靶向药物。国内外专家目前进行的临床研究[1、4]均初步显示出了RET基因重排患者可在免疫治疗中获益。病例一患者的治疗经过便是免疫联合方案疗效的可靠印证，患者在接受替雷利珠单抗联合培美曲塞及洛铂的免疫联合治疗后，仅2周期肺部病灶及肾上腺病灶便展现出缩小趋势，4周期后疗效SD；此后为避免铂类药物毒性累积，患者使用替雷利珠单抗联合培美曲塞的方案进行了4周期治疗最终获得了疗效PR。对于此类罕见基因型的晚期肺腺癌患者，免疫联合治疗也能充分发挥其治疗优势，这源于替雷利珠单抗+培美曲塞+铂类联合方案的优异疗效。
RATIONALE研究[5]数据提供了有力的循证支持，这是一项针对中国人群的替雷利珠单抗联合化疗一线治疗ⅢB/Ⅳ期非鳞状NSCLC的关键Ⅲ期临床研究，研究共入组了名患者，以2：1比例随机分配接受替雷利珠单抗联合化疗及单纯化疗，经9.8个月中位随访后的研究结果显示，相比单纯化疗，替雷利珠单抗联合治疗可显著改善PFS（9.7月vs7.6月，P=0.），显著降低了44%的疾病进展风险（研究者评估）。凭借该研究数据，替雷利珠单抗联合培美曲塞+铂类被《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂临床应用指南（版）》以1A类证据推荐用于Ⅳ期非鳞状NSCLC一线治疗，替雷利珠单抗相应适应证也得以获批。
不仅是一线治疗，替雷利珠单抗在肺腺癌后线治疗中的表现也值得肯定，病例2便是真实世界案例的良好体现。本例患者的治疗过程甚是曲折，患者确诊后虽先后接受了手术治疗及术后辅助化疗，却在术后5个月即出现了病情进展——肺内、纵隔淋巴结及骨多发转移，先后经历了单纯化疗、单纯靶向治疗及抗血管生成联合靶向治疗后，患者再次出现了肺部以及颅内进展。患者后线治疗采用了替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇及贝伐珠单抗的“免疫+化疗+抗血管生成”模式，治疗2周期后，患者的纵隔病灶，左胸壁病灶及颅内转移灶明显缩小，免疫联合治疗再一次展现了其出色的治疗效果。从机制上看化疗与免疫、抗血管生成与免疫治疗联合均存在协同增效的作用。化疗一方面能够降低肿瘤负荷、导致肿瘤凋亡，从而促进大量肿瘤抗原的释放；另一方面还可去除部分免疫抑制活性细胞，调节免疫微环境。免疫治疗的响应与肿瘤微环境的免疫浸润状态有关，而抗血管生成药物不仅参与微环境中异常血管的重构，调节肿瘤免疫细胞浸润，还能逆转肿瘤微环境的免疫抑制状态[6]。因此，在本例患者中，免疫+化疗+抗血管治疗恰恰发挥了“1+1+1＞3”的作用优势，通过此类肺癌患者的长生存病例，也让我们看到了近年来肺癌诊疗的快速发展。
值得肯定的是，无论是一线治疗还是后线治疗，替雷利珠单抗的疗效均可圈可点，而其独特的结构优势是临床疗效的基础——作为目前唯一成功对Fc段进行了特殊基因工程改造的PD-1单抗，替雷利珠单抗Fc段独特改造避免抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）、Fab段彻底持久阻断PD-1/PD-L1结合、半衰期长、抗肿瘤活性强等四大主要药学优势共同铸就了强大的临床疗效和良好的安全性[7-8]。
本文中分享的两例患者治疗经验再次确证了替雷利珠单抗联合治疗在晚期肺腺癌治疗中突出的疗效和可靠的安全性，为免疫治疗价值的进一步挖掘和更多相关探索提供了支持和参考。也正是基于越来越多替雷利珠单抗在真实世界的优秀诊疗病例，让我们对于替雷利珠单抗在肺癌领域的未来探索也更加充满期待。
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